RNF168 Activateurs

Les activateurs courants de RNF168 comprennent, sans s'y limiter, le peroxyde d'hydrogène CAS 7722-84-1, le cisplatine CAS 15663-27-1, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, le méthanesulfonate de méthyle CAS 66-27-3 et le sulfate de bléomycine CAS 9041-93-4.

RNF168 est une E3 ubiquitine ligase essentielle qui joue un rôle crucial dans la réponse aux dommages de l'ADN (DDR), un processus cellulaire fondamental conçu pour détecter, signaler et réparer les lésions de l'ADN. Plus précisément, RNF168 cible les histones H2A et H2AX sur les sites des cassures double-brin de l'ADN (DSB), en les marquant avec des moitiés d'ubiquitine. Cette ubiquitination sert de signal pour recruter d'autres protéines DDR, notamment 53BP1 et BRCA1, sur le site des dommages, facilitant ainsi l'orchestration d'un processus de réparation complet. La fonction de RNF168 est essentielle non seulement pour maintenir l'intégrité du génome, mais aussi pour contrôler la progression du cycle cellulaire en réponse aux lésions de l'ADN. En assurant la réparation précise et efficace des cassures de l'ADN, RNF168 joue un rôle essentiel dans la perturbation de l'accumulation des mutations génétiques qui pourraient conduire à l'instabilité génomique, une caractéristique du développement du cancer. L'activité de l'enzyme souligne l'interaction complexe entre l'ubiquitination et les voies de réparation de l'ADN, et met en évidence son importance dans la sauvegarde de l'homéostasie cellulaire et de l'organisme.

L'activation de RNF168 est étroitement régulée et se produit principalement en réponse à l'induction de cassures de l'ADN. Lors de la détection de dommages à l'ADN, les kinases ATM et ATR sont activées et phosphorylent H2AX (γH2AX), marquant ainsi la proximité des cassures de l'ADN. Cette phosphorylation facilite le recrutement de RNF168 sur la chromatine endommagée par la reconnaissance des chaînes d'ubiquitine déposées par la E3 ligase en amont, RNF8. RNF168, à son tour, amplifie le signal de dommage à l'ADN par sa propre activité d'ubiquitine ligase, étendant les chaînes d'ubiquitine sur les histones et créant une plateforme robuste pour l'accumulation des facteurs DDR. Ce recrutement séquentiel et la modification de la chromatine autour des cassures de l'ADN illustrent un mécanisme de régulation finement ajusté dans lequel l'activation de RNF168 joue un rôle central. La spécificité de RNF168 pour les résidus lysine sur les histones et sa capacité à être régulée par des modifications post-traductionnelles, telles que la phosphorylation, garantissent que le DDR est initié rapidement et avec précision, soulignant le rôle indispensable de l'enzyme dans les mécanismes de défense cellulaire contre les dommages de l'ADN.