Inhibiteurs RFC

Les inhibiteurs de RFC les plus courants comprennent, entre autres, l'aphidicoline CAS 38966-21-1, la β-lapachone CAS 4707-32-8, la camptothécine CAS 7689-03-4, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0 et la mitomycine C CAS 50-07-7.

Les inhibiteurs chimiques du facteur de réplication C (RFC) exercent leurs effets par le biais de divers mécanismes qui entravent les processus de réplication et de réparation de l'ADN. L'aphidicoline, un antibiotique diterpène tétracyclique, cible spécifiquement les ADN polymérases α et δ, qui sont essentielles à la synthèse de l'ADN. Le RFC, qui est essentiel pour faire glisser la pince PCNA sur l'ADN, facilitant ainsi la réplication, est entravé dans sa fonction par l'inhibition de l'ADN polymérase δ par l'aphidicoline. De même, l'hydroxyurée limite la disponibilité des pools de désoxyribonucléotides en inhibant la ribonucléotide réductase, une enzyme clé pour la synthèse de l'ADN. Cette réduction de la disponibilité des nucléotides limite l'activité du RFC, qui a besoin de nucléotides pour le chargement de la pince PCNA et la synthèse ultérieure de l'ADN. D'autre part, la gemcitabine, un analogue de nucléoside, s'incorpore dans l'ADN, perturbant ainsi la progression naturelle de la réplication de l'ADN lorsque le RFC est actif.

D'autres effets inhibiteurs sur le RFC proviennent d'agents qui induisent des dommages à l'ADN. La β-lapachone, une quinone naturelle, interfère avec les mécanismes de réparation de l'ADN, qui dépendent de la fonctionnalité du RFC. Les inhibiteurs de la topoisomérase, tels que la camptothécine et l'étoposide, créent respectivement des cassures de l'ADN simple brin et double brin. Ces ruptures dans la structure de l'ADN rendent le substrat impropre à l'action du RFC. De même, les intercalateurs d'ADN et les agents de réticulation, comme la doxorubicine et la mitomycine C, respectivement, déforment l'hélice de l'ADN, empêchant ainsi le chargement de l'ANPC par le RFC. Le cisplatine exerce son effet en formant des adduits d'ADN et des liaisons transversales intrastrand, qui bloquent la machinerie de réplication, y compris le RFC. L'actinomycine D se lie à l'ADN et inhibe l'élongation transcriptionnelle, affectant indirectement le RFC dont la fonction dépend de la structure et de l'intégrité de l'ADN. La bléomycine, qui clive les brins d'ADN par des dommages oxydatifs, entrave aussi indirectement la capacité du RFC à fonctionner en endommageant l'ADN même sur lequel il agit. La fludarabine, en tant qu'analogue de la purine, perturbe à la fois la polymérisation de l'ADN et la synthèse des nucléotides, ce qui entrave encore l'action du RFC dans la réplication de l'ADN.