Rad51B Activateurs

Les activateurs courants de Rad51B comprennent, entre autres, le Veliparib CAS 912444-00-9, l'Olaparib CAS 763113-22-0, l'Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la Mitomycine C CAS 50-07-7 et la Camptothécine CAS 7689-03-4.

Les activateurs de Rad51B consistent en une gamme variée de composés chimiques qui, bien qu'ils n'interagissent pas directement avec Rad51B, renforcent son activité fonctionnelle par l'induction de voies cellulaires où le rôle de Rad51B est essentiel. Le Rucaparib, le Veliparib, l'Olaparib, le BMN 673 (Talazoparib) et le composé expérimental Piparib fonctionnent tous comme des inhibiteurs de PARP, une classe de médicaments qui entravent la famille d'enzymes poly (ADP-ribose) polymérase. L'inhibition de la PARP entraîne une accumulation de cassures simple brin de l'ADN, qui sont des substrats pour la réparation médiée par Rad51B par recombinaison homologue. Cette charge accrue de dommages à l'ADN nécessite indirectement une activité accrue de Rad51B pour maintenir la stabilité du génome. De même, les agents endommageant l'ADN, tels que la trabectédine, l'étoposide, la mitomycine C, le cisplatine, la camptothécine, la bléomycine et le MMS (méthanesulfonate de méthyle), contribuent tous à une demande accrue des voies de réparation par recombinaison homologue. Ces agents induisent différents types de lésions de l'ADN, telles que des liaisons transversales, des cassures double-brin ou des adduits, que Rad51B aide à réparer avec précision, assurant ainsi la survie des cellules et le maintien de l'intégrité du matériel génétique.

Le mécanisme d'action de chacun de ces activateurs est lié à l'amélioration de la fonction de Rad51B, soit en augmentant le nombre de lésions de l'ADN que Rad51B doit traiter, soit en inhibant d'autres voies de réparation, ce qui incite la cellule à s'appuyer davantage sur Rad51B. La trabectédine, par exemple, se lie au sillon mineur de l'ADN et on pense qu'elle plie l'hélice de l'ADN, ce qui entraîne des cassures double brin que Rad51B peut réparer. L'étoposide et la camptothécine ciblent les topoisomérases, entraînant des cassures de l'ADN qui deviennent alors des substrats pour la réparation par Rad51B. La mitomycine C et le cisplatine, deux agents alkylants, forment des liaisons transversales intrastrand et interstrand dans l'ADN, qui dépendent particulièrement de la recombinaison homologue pour être résolues, ce qui souligne le rôle de Rad51B dans la résistance cellulaire à ces composés. La bléomycine induit des cassures dans les deux brins d'ADN, créant des dommages complexes qui sont réparés de préférence par les voies médiées par Rad51B. Enfin, le MMS provoque la méthylation des bases de l'ADN, ce qui entraîne des mésappariements et des lésions qui sont mieux traités par le mécanisme de réparation sans erreur impliquant Rad51B. Collectivement, ces produits chimiques créent un environnement cellulaire qui exige une activité accrue de Rad51B, renforçant ainsi indirectement sa fonction de maintien de la stabilité génomique dans un contexte de stress génotoxique.