Inhibiteurs PLEKHA6

Les inhibiteurs courants de PLEKHA6 comprennent, sans s'y limiter, le LY 294002 CAS 154447-36-6, la Wortmannine CAS 19545-26-7, l'inhibiteur VIII de l'Akt, isozyme-sélectif, Akti-1/2 CAS 612847-09-3, le GSK 690693 CAS 937174-76-0 et la Perifosine CAS 157716-52-4.

Les inhibiteurs chimiques du membre 6 de la famille A contenant le domaine d'homologie de Pleckstrin (PLEKHA6) agissent par le biais de divers mécanismes pour entraver sa fonction de signalisation. LY 294002 et Wortmannin sont deux de ces inhibiteurs qui ciblent la voie des phosphoinositides 3-kinases (PI3K), qui est en amont de la voie de signalisation Akt où PLEKHA6 opère. En inhibant la PI3K, ces deux substances chimiques empêchent la production de phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PtdIns(3,4,5)P3), un second messager lipidique essentiel pour que la PLEKHA6 s'associe à la membrane cellulaire et exerce sa fonction. Cette action inhibitrice compromet la localisation et la fonction de PLEKHA6. De même, ZSTK474 supprime l'activité de PI3K, ce qui entraîne une réduction de la phosphorylation d'Akt, qui à son tour diminue l'activité de PLEKHA6. La miltefosine perturbe également la voie PI3K/Akt, empêchant ainsi l'interaction de PLEKHA6 avec des cibles phospholipides, ce qui est nécessaire pour sa voie de signalisation.

Les inhibiteurs de l'Akt tels que l'inhibiteur VIII de l'Akt, GSK 690693, Perifosine, Triciribine, MK-2206, SH-5, et ARQ 092 ciblent directement l'Akt, une kinase cruciale avec laquelle PLEKHA6 interagit. Ces inhibiteurs empêchent la phosphorylation et l'activation subséquente de l'Akt, qui est nécessaire pour les événements de signalisation médiés par la PLEKHA6. Sans Akt actif, PLEKHA6 ne peut pas propager ses signaux en aval, ce qui réduit son rôle au silence dans la cellule. Le SU 9516, bien qu'il n'inhibe pas directement PLEKHA6, diminue l'activité de l'inositol polyphosphate multikinase (IPMK), qui est vitale pour la voie PI3K/Akt. Cette réduction de l'activité de l'IPMK entraîne une inhibition indirecte de PLEKHA6 en réduisant la signalisation médiée par les phosphoinositides dont dépend la fonction de PLEKHA6. Collectivement, ces inhibiteurs chimiques perturbent l'activité fonctionnelle de PLEKHA6 en ciblant différents composants de sa voie de signalisation, de la PI3K en amont à la kinase Akt en aval.