Inhibiteurs PEN-2

Les inhibiteurs de PEN-2 courants comprennent, sans s'y limiter, le DAPT CAS 208255-80-5, le LY411575 CAS 209984-57-6, le Semagacestat CAS 425386-60-3, le BMS-708163 CAS 1146699-66-2 et le RO-4929097 CAS 847925-91-1.

Les inhibiteurs de la PEN-2, plus communément appelés inhibiteurs de la γ-sécrétase, constituent une classe chimique conçue pour interférer avec l'activité du complexe γ-sécrétase, dont la PEN-2 est un composant essentiel. La γ-sécrétase est un complexe protéique intramembranaire impliqué dans le traitement d'une variété de protéines membranaires de type I, y compris la protéine précurseur de l'amyloïde (APP). Ces inhibiteurs sont structurellement divers, englobant de petites molécules avec des structures chimiques distinctes. Le mécanisme d'inhibition implique généralement la liaison de ces molécules au site actif ou à des sites allostériques du complexe γ-sécrétase. Cette liaison modifie l'activité protéolytique du complexe, modulant ainsi la production de peptides spécifiques, tels que l'amyloïde-β, que l'on trouve dans l'APP. La diversité chimique de cette classe se reflète dans leurs modes de liaison et leurs spécificités, certains inhibiteurs montrant une préférence pour l'inhibition du clivage de certains substrats par rapport à d'autres.

Le développement d'inhibiteurs de la γ-sécrétase a considérablement élargi la compréhension des voies biochimiques impliquées dans la protéolyse intramembranaire. Ces composés sont souvent caractérisés par leur capacité à interagir sélectivement avec le complexe γ-sécrétase, dans le but de moduler son activité sans inhiber indistinctement le traitement de tous ses substrats. Cette sélectivité est particulièrement intéressante pour l'étude des voies de traitement des protéines, car elle permet de disséquer les rôles des différents substrats traités par la γ-sécrétase. Les inhibiteurs varient par leur taille moléculaire, leur polarité et leur solubilité, facteurs qui influencent leur interaction avec les environnements riches en lipides dans lesquels opère la γ-sécrétase. En outre, l'étude de ces inhibiteurs a mis en lumière les aspects structurels et dynamiques du complexe γ-sécrétase lui-même, révélant des informations sur la manière dont le complexe héberge et traite ses différents substrats. L'équilibre complexe dans la conception de ces inhibiteurs réside dans la modulation de l'activité de la γ-sécrétase d'une manière qui affecte le traitement spécifique des substrats tout en maintenant l'intégrité structurelle et fonctionnelle globale du complexe.