Inhibiteurs PDH-E1β

Les inhibiteurs PDH-E1β courants comprennent notamment le Radicicol CAS 12772-57-5, la Novobiocine CAS 303-81-1, la solution Triacsin C dans le DMSO CAS 76896-80-5, l'acide oxamique CAS 471-47-6 et l'acide α-Cyano-4-hydroxycinnamique CAS 28166-41-8.

Les inhibiteurs chimiques de la PDH-E1β ciblent divers aspects de son activité et de sa régulation au sein de la cellule. Le radicicol et la novobiocine interagissent avec la Hsp90, une protéine chaperonne qui contribue au repliement et à la fonction d'une variété de protéines clientes, y compris les kinases qui phosphorylent la PDH-E1β. Leur liaison perturbe la fonction de Hsp90, ce qui peut conduire à la déstabilisation et à la diminution de l'activité de ces kinases, réduisant ainsi la phosphorylation et l'inhibition de PDH-E1β.

En outre, Triacsin C inhibe l'acyl-CoA synthétase à longue chaîne, diminuant ainsi les niveaux d'acyl-CoA, qui sont nécessaires à l'acétylation et à l'inhibition de la PDH-E1β. L'oxamate agit comme un inhibiteur compétitif de la lactate déshydrogénase, ce qui déplace l'équilibre du pyruvate vers la formation de lactate, au détriment de la PDH-E1β. En inhibant la lactate déshydrogénase, l'oxamate peut conduire à l'accumulation de pyruvate, ce qui entraîne une inhibition en retour de la PDH-E1β. De même, l'α-Cyano-4-hydroxycinnamate bloque le transporteur mitochondrial du pyruvate, réduisant le transport du pyruvate dans les mitochondries où opère la PDH-E1β, inhibant ainsi l'enzyme en limitant la disponibilité de son substrat. L'α-kétobutyrate entre en compétition avec le pyruvate sur le site actif de la PDH-E1β, empêchant l'enzyme de catalyser sa réaction normale. Le phénylbutyrate, en inhibant le métabolisme de la glutamine, réduit la production de substrats pour le cycle TCA, ce qui peut diminuer l'activité de la PDH-E1β en raison de la réduction du flux de substrats dans le cycle. Le fumarate de monométhyle inhibe la succinate déshydrogénase dans le cycle TCA, ce qui peut entraîner un déséquilibre des intermédiaires du cycle qui affecte indirectement l'activité de la PDH-E1β. Le gossypol cible diverses déshydrogénases et pourrait inhiber la PDH-E1β en interférant avec son activité déshydrogénase. Enfin, la ménadione épuise les groupes thiols par le biais d'un cycle redox, ce qui peut perturber le mécanisme catalytique d'enzymes thiols-dépendantes telles que la PDH-E1β et conduire à son inhibition.