Inhibiteurs NUDT18

Les inhibiteurs courants de la NUDT18 comprennent, entre autres, l'allopurinol CAS 315-30-0, le méthotrexate CAS 59-05-2, le fluorouracile CAS 51-21-8, l'AICAR CAS 2627-69-2 et la ribavirine CAS 36791-04-5.

Les inhibiteurs de NUDT18 sont une classe de composés chimiques conçus pour cibler spécifiquement la protéine NUDT18, membre de la famille des hydrolases Nudix. La protéine NUDT18 joue un rôle essentiel dans l'hydrolyse des nucléotides oxydés, en particulier le 8-oxo-dGTP, qui est une forme de nucléotide endommagé pouvant être incorporé dans l'ADN au cours de la réplication. En hydrolysant ces nucléotides oxydés, la NUDT18 contribue à maintenir l'intégrité du matériel génétique, en empêchant les mutations qui pourraient résulter de l'incorporation de bases endommagées. Les inhibiteurs de la NUDT18 sont conçus pour se lier à l'enzyme et bloquer son activité catalytique, empêchant ainsi la dégradation des nucléotides oxydés. Cette inhibition peut conduire à l'accumulation de ces nucléotides endommagés dans la cellule, ce qui peut affecter les processus de réplication et de réparation de l'ADN. L'étude des inhibiteurs de la NUDT18 est cruciale pour comprendre les fonctions biochimiques spécifiques de cette enzyme et son rôle dans le maintien de la stabilité génomique. Les caractéristiques chimiques des inhibiteurs de la NUDT18 peuvent varier considérablement, en fonction de leur mode d'action et de leur affinité pour l'enzyme. Certains inhibiteurs sont conçus pour entrer directement en compétition avec des substrats naturels tels que le 8-oxo-dGTP en se liant au site actif de la NUDT18. Cette inhibition compétitive bloque effectivement la capacité de l'enzyme à hydrolyser ses substrats, ce qui entraîne une accumulation de nucléotides oxydés. D'autres inhibiteurs peuvent agir de manière allostérique, en se liant à des régions de l'enzyme qui ne sont pas directement impliquées dans la liaison des substrats, mais qui induisent des changements de conformation qui réduisent l'activité de l'enzyme ou modifient la spécificité de ses substrats. Le développement des inhibiteurs de la NUDT18 fait souvent appel à des techniques avancées de biologie structurale, telles que la cristallographie aux rayons X, la cryo-microscopie électronique et la modélisation moléculaire. Ces techniques permettent d'identifier les sites de liaison critiques sur la NUDT18 et d'optimiser les interactions entre les inhibiteurs et l'enzyme afin d'améliorer leur spécificité et leur puissance. Les chercheurs s'attachent à créer des inhibiteurs hautement sélectifs pour NUDT18, en minimisant les effets hors cible sur d'autres hydrolases Nudix ou des enzymes apparentées impliquées dans le métabolisme des nucléotides. En étudiant ces inhibiteurs, les scientifiques cherchent à mieux comprendre le rôle de NUDT18 dans la protection du génome contre les dommages oxydatifs et la manière dont son inhibition peut avoir un impact sur divers processus cellulaires liés à la réplication et à la réparation de l'ADN.