Inhibiteurs NTH1

Les inhibiteurs courants de la NTH1 comprennent, entre autres, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la camptothécine CAS 7689-03-4, la doxorubicine CAS 23214-92-8, le cisplatine CAS 15663-27-1 et la bléomycine CAS 11056-06-7.

Les inhibiteurs de NTH1, en tant que classe chimique, englobent une gamme variée de composés qui influencent indirectement l'activité de NTH1, une enzyme cruciale dans la voie de réparation par excision des bases pour les dommages à l'ADN. Le principal mécanisme par lequel ces inhibiteurs agissent est l'augmentation de la charge des dommages à l'ADN, ce qui risque de dépasser la capacité de réparation de l'ADN par la NTH1. Cette classe comprend divers types de produits chimiques, tels que les inhibiteurs de topoisomérase, les intercalateurs d'ADN, les agents alkylants et les générateurs de stress oxydatif. Chacun de ces composés, bien qu'il diffère dans ses modes d'action primaires, converge vers le résultat commun d'augmenter les dommages causés à l'ADN. Par exemple, les inhibiteurs de topoisomérase tels que l'étoposide et la camptothécine stabilisent les complexes ADN-topoisomérase, ce qui entraîne des cassures de l'ADN, tandis que les intercalateurs d'ADN tels que la doxorubicine et l'ellipticine s'insèrent entre les bases de l'ADN, perturbant la structure et la fonction normales de l'ADN, ce qui entraîne une augmentation des dommages à l'ADN. Ce niveau élevé de dommages à l'ADN, induit par ces composés, peut mettre à l'épreuve la capacité de réparation de la NTH1, en particulier dans les scénarios où les dommages sont étendus ou complexes.

Les inhibiteurs de la NTH1 comprennent également des composés qui induisent un stress oxydatif, tels que le peroxyde d'hydrogène et la ménadione. Ces substances chimiques contribuent à la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), ce qui entraîne des lésions oxydatives de l'ADN, qui est un substrat pour la NTH1. La formation excessive de lésions oxydatives comme la 8-oxoguanine peut potentiellement dépasser la capacité de réparation de la NTH1. En outre, les agents alkylants comme le méthanesulfonate de méthyle et le chlorambucil introduisent des groupes alkyles sur les bases de l'ADN, ce qui entraîne la formation d'adduits et de liaisons transversales de l'ADN. Ces lésions sont des substrats pour les enzymes de réparation de l'ADN, dont la NTH1. Cependant, les dommages considérables causés à l'ADN par ces agents pourraient dépasser la capacité de réparation enzymatique, inhibant indirectement la fonction de la NTH1. Collectivement, l'action de ces inhibiteurs est centrée sur la création d'un environnement de dommages accrus à l'ADN, soit par des interactions directes avec l'ADN, soit en induisant des conditions cellulaires, telles que le stress oxydatif, qui sont propices aux dommages à l'ADN. Cette classe de composés, en influençant le paysage cellulaire des dommages à l'ADN, affecte indirectement la capacité fonctionnelle de NTH1, soulignant l'interaction complexe entre les dommages à l'ADN et les mécanismes de réparation dans l'homéostasie cellulaire.