Inhibiteurs Notch

Les inhibiteurs de Notch courants comprennent notamment le Semagacestat CAS 425386-60-3, le DAPT CAS 208255-80-5, la Dibenzazépine (Deshydroxy LY 411575) CAS 209984-56-5, le MK-0752 CAS 471905-41-6 et le PF-3084014 CAS 1290543-63-3.

Les inhibiteurs chimiques de Notch ciblent le processus protéolytique essentiel à son activation. Le complexe gamma-sécrétase est responsable du clivage de la protéine Notch à des endroits spécifiques du domaine transmembranaire, une étape nécessaire à la libération et à l'activation du domaine intracellulaire de Notch (NICD). Une fois libéré, le NICD se déplace vers le noyau, où il peut réguler l'expression des gènes impliqués dans la différenciation cellulaire, la prolifération et l'apoptose. Le DAPT, le LY-411575, le RO4929097, le MK-0752, le PF-03084014 (Nirogacestat), le BMS-906024, le DBZ (Dibenzazepine), l'Avagacestat, le Begacestat, le Semagacestat, le MRK-560 et le E2012 sont tous des produits chimiques qui inhibent cette étape précise de clivage. En empêchant le clivage et l'activation de Notch, ces inhibiteurs stoppent efficacement la cascade de signalisation régulée par Notch. L'inhibition de l'activité de la gamma-sécrétase par ces composés entraîne l'accumulation du récepteur Notch non clivé, le rendant incapable de contribuer aux événements de signalisation intracellulaire.

L'inhibition de la signalisation Notch par ces produits chimiques est directe et spécifique à l'activité de la gamma-sécrétase sur la protéine Notch. Par exemple, le DAPT et le LY-411575 se lient au complexe gamma-sécrétase et modulent son activité protéase, empêchant ainsi la libération du NICD du précurseur de Notch lié à la membrane. De même, le RO4929097 et le MK-0752 sont des inhibiteurs puissants qui stabilisent le complexe gamma-sécrétase sous une forme inactive, ce qui inhibe la libération du NICD. Le PF-03084014 (Nirogacestat) et le BMS-906024 interagissent spécifiquement avec le site actif de la gamma-sécrétase, qui est crucial pour le clivage enzymatique de Notch. Le DBZ, l'Avagacestat et le Begacestat, bien que structurellement différents, agissent tous en empêchant l'activité enzymatique de la gamma-sécrétase, inhibant ainsi la voie Notch. Semagacestat, MRK-560 et E2012, par leur action inhibitrice sur la gamma-sécrétase, garantissent que Notch reste dans sa forme pleine longueur, inactive, à la surface de la cellule. L'inhibition de l'activité de la gamma-sécrétase et le blocage de l'activation de Notch qui s'ensuit constituent un mécanisme d'action clé de ces produits chimiques dans l'inhibition de la signalisation de Notch.