Inhibiteurs MMR2

Les inhibiteurs courants du MMR2 comprennent, entre autres, la caféine CAS 58-08-2, l'olaparib CAS 763113-22-0, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la camptothécine CAS 7689-03-4 et le méthotrexate CAS 59-05-2.

Les inhibiteurs chimiques de MMR2 englobent une série de composés qui empêchent la protéine de jouer son rôle vital dans la réparation des mésappariements au sein de l'environnement cellulaire. La caféine, en tant qu'inhibiteur de la phosphodiestérase, augmente l'AMPc intracellulaire, qui à son tour active la protéine kinase A. L'activation de cette kinase peut conduire à la phosphorylation de MMR2, une modification qui peut altérer l'activité de la protéine, réduisant effectivement sa capacité à corriger les mésappariements dans l'ADN. De même, l'olaparib, par son action en tant qu'inhibiteur de la PARP, entraîne l'accumulation de cassures simple brin de l'ADN. Ces cassures peuvent détourner la machinerie de réparation de l'ADN vers des voies autres que la réparation des mésappariements, taxant indirectement MMR2 et entravant sa fonction corrective.

Des agents tels que l'étoposide et la camptothécine ciblent les topoisomérases, stabilisant les complexes ADN-topoisomérase et empêchant la ligature des brins d'ADN. Il en résulte une accumulation de cassures de l'ADN, qui peuvent submerger la machinerie de réparation cellulaire, y compris MMR2, et inhiber indirectement sa fonction. Le méthotrexate, par son inhibition de la dihydrofolate réductase, entraîne un appauvrissement des pools de nucléotides, ce qui peut se traduire par une augmentation des mésappariements de l'ADN. Ces mésappariements peuvent dépasser la capacité de réparation de MMR2, ce qui entraîne une inhibition indirecte de son activité. De même, le cisplatine, en formant des adduits et des liaisons croisées avec l'ADN, peut séquestrer la protéine MMR2 et épuiser ses capacités de réparation, tandis que la mitomycine C, en introduisant des liaisons croisées entre les brins d'ADN, peut submerger le système de réparation de l'ADN, en le détournant de sa fonction normale de réparation des mésappariements. En outre, l'aphidicoline et l'hydroxyurée, en inhibant respectivement l'ADN polymérase et la ribonucléotide réductase, entraînent un stress de réplication et une réduction des substrats nécessaires à la réparation de l'ADN. Cela peut saturer la capacité de réparation de MMR2 et mettre à l'épreuve sa capacité à maintenir l'intégrité génomique. Enfin, le 5-fluorouracile, après avoir été métabolisé, entraîne une augmentation de l'incorporation d'uracile dans l'ADN, ce qui peut saturer la capacité de réparation du MMR2, et l'actinomycine D, en s'intercalant dans l'ADN, perturbe la réplication et la transcription, ce qui peut entraîner une multitude de lésions de l'ADN que la protéine MMR2 doit traiter, inhibant ainsi indirectement sa fonction.