Inhibiteurs MBD6

Les inhibiteurs courants de MBD6 comprennent, entre autres, la 5-Azacytidine CAS 320-67-2, le RG 108 CAS 48208-26-0, le chlorhydrate de procaïnamide CAS 614-39-1, la zébularine CAS 3690-10-6 et la 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5.

Les inhibiteurs chimiques de MBD6 ciblent la capacité de la protéine à reconnaître et à se lier à l'ADN méthylé, un aspect critique de sa fonction dans la régulation des gènes. La 5-Azacytidine et la Décitabine sont des analogues nucléosidiques qui, en s'incorporant à l'ADN, inhibent les ADN méthyltransférases (DNMT), enzymes responsables de l'ajout de groupes méthyles à l'ADN. L'activité des DNMT étant entravée, le paysage de méthylation du génome est modifié, ce qui entraîne une réduction des substrats méthylés auxquels MBD6 se lie généralement. De même, RG108, un inhibiteur non nucléosidique des DNMT, inhibe directement l'activité enzymatique des DNMT sans s'incorporer à l'ADN, ce qui entraîne une hypométhylation. Cette réduction des sites d'ADN méthylés diminue la capacité de MBD6 à s'engager avec ses cibles d'ADN méthylées, ce qui inhibe effectivement sa fonction.

Dans le même ordre d'idées, la S-Adénosylhomocystéine agit comme un inhibiteur de produit pour les DNMT, en occupant le site actif de l'enzyme et en empêchant le transfert des groupes méthyles à l'ADN. La procaïnamide et l'hydralazine ont toutes deux des effets connus sur la méthylation de l'ADN, bien que leurs mécanismes soient moins bien définis que ceux des analogues nucléosidiques. La zébularine, un autre inhibiteur de DNMT qui s'incorpore dans l'ADN, agit en piégeant les DNMT, ce qui entraîne une perte passive de la méthylation de l'ADN pendant la réplication et une réduction de l'activité de MBD6. Les polyphénols comme le (-)-Epigallocatéchine-3-gallate et la curcumine contribuent également à l'inhibition de la méthylation de l'ADN. La curcumine, en particulier, est connue pour se lier directement aux DNMT et inhiber leur fonction. Le disulfirame, un médicament connu pour son utilisation dans les thérapies d'aversion à l'alcool, inhibe la DNMT et pourrait donc diminuer la méthylation de l'ADN sur laquelle MBD6 s'appuie pour se lier. L'inhibition du NF-κB par le parthénolide, un facteur de transcription qui peut jouer un rôle dans les voies dans lesquelles MBD6 est impliqué, pourrait conduire à une réduction indirecte de l'activité de MBD6 par le biais d'une modification de l'expression génique. Enfin, l'inhibition par la génistéine des activités de la tyrosine kinase peut perturber les états de phosphorylation des protéines, ce qui pourrait influencer indirectement l'activité de MBD6 si la phosphorylation affecte les partenaires d'interaction de MBD6 ou son propre état de modification. Chacun de ces produits chimiques contribue, par divers mécanismes, à l'inhibition fonctionnelle de MBD6 en perturbant son interaction avec l'ADN méthylé ou en modifiant le contexte cellulaire dans lequel MBD6 opère.