Inhibiteurs MacroH2A2

Les inhibiteurs courants de MacroH2A2 comprennent, entre autres, la trichostatine A CAS 58880-19-6, la mithramycine A CAS 18378-89-7, la chloroquine CAS 54-05-7, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0 et l'acide ricinoléique CAS 141-22-0.

Les inhibiteurs chimiques de MacroH2A2 agissent par différents mécanismes pour perturber son rôle dans la modification de la chromatine et la régulation des gènes. La trichostatine A, l'entinostat et le SAHA (Vorinostat) sont des inhibiteurs de l'histone désacétylase qui augmentent le niveau d'acétylation des histones. Une acétylation accrue peut réduire la capacité de MacroH2A2 à compacter la chromatine, inhibant ainsi ses effets de suppression des gènes. De même, l'acide anacardique entrave les activités de l'histone acétyltransférase, ce qui peut conduire à un état de la chromatine moins propice à la liaison et à la modification structurelle de MacroH2A2. BIX-01294 et UNC1999 ciblent les schémas de méthylation des histones; BIX-01294 inhibe l'histone méthyltransférase G9a, tandis que UNC1999 inhibe EZH2, qui fait partie du complexe PRC2 responsable de la tri-méthylation de l'histone H3 sur la lysine 27. Ces altérations peuvent perturber la préférence de MacroH2A2 pour certaines marques de méthylation sur la chromatine, inhibant ainsi sa fonction.

D'autres inhibiteurs chimiques affectent les interactions entre l'ADN et MacroH2A2. La mithramycine A se lie aux séquences d'ADN riches en G-C, ce qui pourrait empêcher MacroH2A2 de se lier à ces régions et d'exercer ses fonctions régulatrices. La chloroquine s'intercale dans l'ADN, ce qui peut interférer avec l'interaction MacroH2A2-ADN. L'étoposide, en stabilisant le complexe ADN-topoisomérase II, modifie la structure de la chromatine, ce qui peut entraver la liaison de MacroH2A2. L'acide ricinoléique sert de modulateur épigénétique, modifiant le paysage chromatinien d'une manière qui pourrait inhiber les activités d'organisation chromatinienne de MacroH2A2. RG108, un inhibiteur de l'ADN méthyltransférase, modifie le statut de méthylation de l'ADN, ce qui peut influencer les fonctions associées de MacroH2A2 avec les régions génomiques méthylées. Le C646, en inhibant l'histone acétyltransférase p300, peut diminuer les niveaux d'acétylation des histones, ce qui peut réduire l'interaction de MacroH2A2 avec la chromatine. Collectivement, ces substances chimiques perturbent les fonctions de modification de la chromatine de MacroH2A2 par diverses voies, soulignant la sensibilité de la protéine aux changements de l'environnement épigénétique.