MacroH2A2 Inibidores

Os inibidores comuns de MacroH2A2 incluem, entre outros, a tricostatina A CAS 58880-19-6, a mitramicina A CAS 18378-89-7, a cloroquina CAS 54-05-7, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0 e o ácido ricinoleico CAS 141-22-0.

Os inibidores químicos da MacroH2A2 actuam através de vários mecanismos para perturbar o seu papel na modificação da cromatina e na regulação dos genes. A tricostatina A, o entinostato e o SAHA (vorinostato) são inibidores da histona desacetilase que aumentam o nível de acetilação das histonas. O aumento da acetilação pode reduzir a capacidade do MacroH2A2 de compactar a cromatina, inibindo assim os seus efeitos supressores de genes. Da mesma forma, o ácido anacárdico impede as actividades da histona acetiltransferase, o que pode levar a um estado da cromatina menos propício à ligação e modificação estrutural do MacroH2A2. O BIX-01294 e o UNC1999 têm como alvo os padrões de metilação das histonas; o BIX-01294 inibe a histona metiltransferase G9a, enquanto o UNC1999 inibe a EZH2, parte do complexo PRC2 responsável pela tri-metilação da histona H3 na lisina 27. Estas alterações podem perturbar a preferência da MacroH2A2 por determinadas marcas de metilação na cromatina, inibindo assim a sua função.

Outros inibidores químicos afectam as interacções do ADN com a MacroH2A2. A mitramicina A liga-se a sequências de ADN ricas em G-C, o que pode impedir o MacroH2A2 de se ligar a estas regiões e exercer as suas funções reguladoras. A cloroquina intercala-se no ADN, o que pode interferir com a interação MacroH2A2-ADN. O etoposídeo, ao estabilizar o complexo ADN-topoisomerase II, altera a estrutura da cromatina, podendo dificultar a ligação do MacroH2A2. O ácido ricinoléico funciona como um modulador epigenético, alterando a paisagem da cromatina de uma forma que poderia inibir as actividades de organização da cromatina do MacroH2A2. O RG108, um inibidor da DNA metiltransferase, altera o estado de metilação do DNA, o que pode influenciar as funções associadas do MacroH2A2 às regiões genómicas metiladas. O C646, ao inibir a histona acetiltransferase p300, pode diminuir os níveis de acetilação da histona, reduzindo possivelmente a interação do MacroH2A2 com a cromatina. Coletivamente, estes produtos químicos perturbam as funções modificadoras da cromatina da MacroH2A2 através de várias vias, realçando a sensibilidade da proteína a alterações no ambiente epigenético.