Inhibiteurs iASPP

Les inhibiteurs courants de l'iASPP comprennent, entre autres, le (-)-Nutlin-3 CAS 675576-98-4, le Tenovin-6 CAS 1011557-82-6, le Spautin-1 CAS 1262888-28-7, le PRIMA-1MET CAS 5291-32-7 et l'Allopurinol CAS 315-30-0.

Les inhibiteurs de l'iASPP sont une classe de composés chimiques conçus pour moduler l'activité du membre inhibiteur de la famille ASPP (Apoptosis-Stimulating Protein of p53), connu sous le nom d'iASPP. Les protéines ASPP sont des régulateurs clés de l'apoptose, un processus de mort cellulaire programmée essentiel à l'homéostasie cellulaire. Plus précisément, l'iASPP fonctionne comme un régulateur négatif de p53, une protéine suppresseur de tumeur bien connue. En se liant à p53, l'iASPP supprime la capacité de p53 à activer les gènes pro-apoptotiques, empêchant ainsi l'apoptose de se produire dans des conditions où elle pourrait normalement être déclenchée. Structurellement, l'iASPP est une protéine hautement conservée qui contient une série de répétitions d'ankyrine et un domaine SH3, qui facilitent son interaction avec d'autres protéines, y compris la p53. Les inhibiteurs de l'iASPP visent à perturber cette interaction, ce qui a pour effet de supprimer la p53 et de permettre l'activité transcriptionnelle nécessaire à des processus tels que l'apoptose.La conception d'inhibiteurs de l'iASPP implique généralement de cibler les sites de liaison ou les interfaces spécifiques où l'iASPP et la p53 interagissent. Cela nécessite souvent une compréhension approfondie de la structure tertiaire de la protéine et de ses surfaces d'interaction. Les inhibiteurs peuvent agir en se liant de manière compétitive à l'iASPP, en l'empêchant d'interagir avec p53, ou en induisant des changements de conformation de l'iASPP qui réduisent son affinité pour p53. Le développement et l'optimisation de ces inhibiteurs s'appuient fortement sur des techniques telles que la cristallographie aux rayons X, la spectroscopie RMN et les études d'amarrage moléculaire pour élucider la dynamique structurelle spécifique de l'iASPP et des complexes protéiques qui lui sont associés. En outre, les chercheurs explorent divers échafaudages et motifs chimiques pour améliorer la spécificité et l'efficacité de la liaison des inhibiteurs de l'iASPP, en mettant l'accent sur l'amélioration de leur sélectivité pour l'iASPP par rapport à d'autres protéines apparentées de la famille ASPP.