Inhibiteurs hamartin

Les inhibiteurs courants de hamartin comprennent, sans s'y limiter, la rapamycine CAS 53123-88-9, l'évérolimus CAS 159351-69-6, le FK-506 CAS 104987-11-3, le BEZ235 CAS 915019-65-7 et le Torin 1 CAS 1222998-36-8.

Hamartin, codé par le gène TSC1, est une protéine pivot dans la régulation cellulaire, agissant comme suppresseur de tumeur et composant critique du complexe TSC1/TSC2. Ce complexe joue un rôle fondamental dans la régulation de la voie de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), qui est essentielle pour la croissance et la prolifération cellulaires. L'interaction de Hamartin avec la tubérine (TSC2) est cruciale pour l'inhibition de l'activité de mTORC1, contrôlant ainsi la taille, la division et la différenciation des cellules. L'intégrité fonctionnelle de l'hamartin est vitale pour maintenir l'homéostasie cellulaire et prévenir la prolifération cellulaire incontrôlée. Son rôle s'étend à la coordination des réponses cellulaires aux facteurs de stress environnementaux, y compris la disponibilité des nutriments et les conditions hypoxiques, illustrant son importance dans divers processus cellulaires au-delà de la suppression des tumeurs. La perte de la fonction de hamartin, due à des mutations ou à une régulation à la baisse, perturbe l'équilibre de la régulation de la croissance cellulaire, entraînant des pathologies telles que la sclérose tubéreuse complexe (STC), caractérisée par la croissance de tumeurs bénignes dans de nombreux organes.

L'inhibition de hamartin peut se produire par différents mécanismes, ce qui a un impact sur sa capacité à réguler la voie mTOR de manière efficace. Les mutations génétiques du gène TSC1 sont l'une des principales causes de l'inhibition de hamartin, entraînant une perte de fonction qui perturbe le complexe TSC1/TSC2 et provoque l'activation constitutive de la signalisation mTORC1. Cette activation aberrante favorise la croissance et la prolifération incontrôlées des cellules, contribuant au développement des hamartomes typiques de la sclérose tubéreuse complexe. En outre, les modifications post-traductionnelles de l'hamartin, telles que la phosphorylation, peuvent affecter sa stabilité et son interaction avec la tubérine, inhibant potentiellement ses fonctions régulatrices. Les facteurs environnementaux, y compris l'hypoxie et la privation de nutriments, peuvent également moduler indirectement l'activité de l'hamartin en affectant le contexte cellulaire dans lequel le complexe TSC1/TSC2 opère. La compréhension des mécanismes complexes qui sous-tendent l'inhibition de hamartin fournit des informations cruciales sur la régulation de la croissance cellulaire et la pathologie moléculaire des maladies associées à son dysfonctionnement, soulignant l'importance du maintien de l'équilibre délicat des voies de signalisation au sein de la cellule.