Inhibiteurs GnT-III

Les inhibiteurs courants de la GnT-III comprennent notamment la Swainsonine CAS 72741-87-8, la Kifunensine CAS 109944-15-2, le Benzyl-2-acétamido-2-désoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6, la Castanospermine CAS 79831-76-8 et la Déoxynojirimycine CAS 19130-96-2.

Les inhibiteurs chimiques de la GnT-III ciblent différentes étapes du traitement des glycanes afin d'entraver la fonction de la protéine. La Swainsonine et la Kifunensine en sont des exemples marquants; la Swainsonine agit comme un inhibiteur de l'alpha-mannosidase II du Golgi, une enzyme clé dans le processus d'élagage des résidus mannose sur les glycoprotéines liées à l'azote. Le rôle de la GnT-III étant d'ajouter une N-acétylglucosamine bissectrice aux N-glycanes, l'inhibition de l'élagage du mannose par la Swainsonine perturbe la formation de substrats appropriés pour la GnT-III, entravant ainsi son activité enzymatique. De même, la kifunensine bloque la mannosidase I dans le RE, ce qui entraîne une accumulation de glycanes à haute teneur en mannose, qui ne sont pas les substrats préférés de la GnT-III, limitant ainsi indirectement son action. Le benzyl-2-acétamido-2-désoxy-α-D-galactopyranoside entre en compétition avec le substrat donneur de la GnT-III, l'UDP-GlcNAc, inhibant ainsi la fonction de glycosyltransférase de la GnT-III par inhibition compétitive.

D'autres inhibiteurs comme la castanospermine et la désoxynojirimycine empêchent le traitement des oligosaccharides liés à l'azote dans le RE. Ce faisant, ils empêchent indirectement la GnT-III d'accéder à ses substrats, car les structures glycanniques ne sont pas mûres pour les modifications ultérieures de la GnT-III dans le Golgi. La désoxymannojirimycine, avec son action inhibitrice de la mannosidase I, contribue également à la prévention de l'élagage du mannose, ce qui conduit à une entrave indirecte similaire de l'activité de la GnT-III. Le Celgosivir et la 1-Deoxynojirimycine, des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase I, contribuent également à ce thème en entravant le traitement initial des glycanes dans le RE, qui est nécessaire à la fonction de la GnT-III dans le Golgi. La nojirimycine, le miglustat et la tunicamycine, par leurs diverses actions inhibitrices sur les étapes initiales de la glycosylation et du traitement des glycanes, entraînent une réduction de la disponibilité des substrats de glycanes matures pour la GnT-III, ce qui inhibe indirectement son activité. Enfin, la Brefeldine A perturbe la structure et la fonction du Golgi, empêchant le transport des protéines et donc des substrats glycanniques du RE vers le Golgi, ce qui entraîne une inhibition indirecte de la GnT-III en bloquant l'accès du substrat au site actif de l'enzyme dans le Golgi.