Inhibiteurs GEMC1

Les inhibiteurs courants de la GEMC1 comprennent, entre autres, la roscovitine CAS 186692-46-6, l'olomoucine CAS 101622-51-9, l'indirubine-3'-monoxime CAS 160807-49-8, le flavopiridol CAS 146426-40-6 et le purvalanol A CAS 212844-53-6.

Les inhibiteurs chimiques de GEMC1 ciblent différentes étapes du rôle de la protéine dans l'initiation de la réplication de l'ADN, principalement en inhibant les kinases cycline-dépendantes (CDK) qui sont essentielles pour l'activation de GEMC1. La roscovitine et l'olomoucine sont deux de ces inhibiteurs qui interfèrent avec la CDK2, une kinase essentielle aux premières étapes de la réplication de l'ADN, empêchant ainsi l'assemblage des complexes de réplication qui requièrent la fonction de la GEMC1. De même, le Flavopiridol et le THAL-SNS-032 inhibent une série de CDK, dont probablement celles qui sont responsables de la phosphorylation et de l'activation subséquente de la GEMC1. Ce blocage garantit que GEMC1 ne peut pas jouer son rôle dans l'initiation de la réplication. Le Purvalanol A et le Dinaciclib renforcent cet effet inhibiteur en ciblant sélectivement les CDK, ce qui empêche l'activation du GEMC1 en fonction de la phosphorylation.

D'autres inhibiteurs tels que le PD0332991, le Milciclib, le Ribociclib, l'Abemaciclib et le Palbociclib sont plus sélectifs dans leur action mais obtiennent des résultats similaires. Le PD0332991, par exemple, inhibe spécifiquement CDK4/6 qui, bien qu'il ne soit pas directement lié à l'activation du GEMC1, peut modifier le paysage de phosphorylation dans la cellule, ce qui conduit indirectement à une réduction de la fonction du GEMC1. Le large éventail de cibles du milciclib comprend plusieurs CDK, ce qui augmente la probabilité qu'une ou plusieurs de ces kinases soient impliquées dans la régulation du GEMC1. Ribociclib, Abemaciclib et Palbociclib inhibent également CDK4/6, créant un environnement où la phosphorylation nécessaire à l'activation de GEMC1 est réduite. Collectivement, ces inhibiteurs créent un blocage à multiples facettes de l'activation et de la fonction de GEMC1 dans la réplication de l'ADN en perturbant l'activité kinase essentielle à son rôle.