Inhibiteurs GCS-β-2

Les inhibiteurs GCS-β-2 courants comprennent, sans s'y limiter, l'ODQ CAS 41443-28-1, le bleu de méthylène CAS 61-73-4, le LY 83583 CAS 91300-60-6, le NS 2028 CAS 204326-43-2 et le Rp-8-Br-PET-cGMPs CAS 185246-32-6.

Les inhibiteurs chimiques de la GCS-β-2 ciblent l'enzyme de différentes manières pour parvenir à une inhibition fonctionnelle. L'ODQ agit en se liant sélectivement à la fraction hémique de la GCS-β-2, qui est cruciale pour son interaction avec l'oxyde nitrique (NO), l'activateur naturel de l'enzyme. En empêchant le NO de se lier, l'ODQ arrête effectivement l'activité de l'enzyme. De même, le bleu de méthylène entre en compétition avec le NO pour le groupe hème de la GCS-β-2, diminuant ainsi la capacité de l'enzyme à synthétiser du GMP cyclique. LY83583 adopte une approche légèrement différente en générant des espèces réactives de l'oxygène qui oxydent le groupe hème de GCS-β-2, bloquant ainsi la liaison du NO et l'activation subséquente de l'enzyme. Le NS2028 se lie également au site de l'hème mais le fait directement, empêchant l'interaction du NO et donc l'activité catalytique de la GCS-β-2.

L'inhibition de la GCS-β-2 peut également être obtenue indirectement en affectant les voies de signalisation en aval. Par exemple, le Rp-8-Br-PET-cGMPS et le Rp-8-pCPT-cGMPS sont des analogues du GMPc qui inhibent les protéines kinases dépendantes du GMPc, qui sont des cibles en aval de l'activité enzymatique de la GCS-β-2. En inhibant ces kinases, les produits chimiques réduisent indirectement les effets fonctionnels de la signalisation GCS-β-2. Le NS1619, bien qu'il soit principalement connu comme un ouvreur du canal BKCa, peut réduire la réactivité cellulaire au NO en hyperpolarisant la membrane cellulaire, ce qui pourrait diminuer l'activation de la GCS-β-2. Le BAY 58-2667, bien qu'il soit classé comme un stimulateur des CGS, peut induire des mécanismes de rétro-inhibition susceptibles de diminuer l'activité des isoformes sensibles à l'oxyde nitrique, y compris la GCS-β-2. L'activation de ces boucles de rétroaction entraînerait une réduction de la fonction de l'enzyme au fil du temps, diminuant ainsi son rôle dans la synthèse du GMP cyclique.