Inhibiteurs GABAA Rε

Les inhibiteurs courants du GABAA Rε comprennent, entre autres, la picrotoxine CAS 124-87-8, la (+)-Bicuculline CAS 485-49-4, la gabazine CAS 105538-73-6, le zinc CAS 7440-66-6 et le flumazénil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4.

Les inhibiteurs chimiques des GABAA Rε peuvent être classés en fonction de leur mécanisme d'action et de leurs sites de liaison sur le complexe récepteur. La picrotoxine, par exemple, est connue pour bloquer le canal chlorure associé au GABAA Rε, inhibant ainsi directement sa fonction ionotropique. Ce blocage empêche les ions chlorure de circuler dans le canal, ce qui est essentiel pour l'effet inhibiteur du récepteur GABAA. Un autre bloqueur de canal, la pénicilline, agit en se liant au pore du canal du GABAA Rε, obstruant ainsi le mouvement des ions chlorure et inhibant la fonction du récepteur. De même, la dihydro-bêta-érythroïdine et le furosémide inhibent le récepteur GABAA Rε en bloquant le canal chlorure du récepteur à des concentrations plus élevées, ce qui diminue la capacité du récepteur à conduire les ions chlorure, un élément essentiel de son action inhibitrice dans la signalisation neuronale.

D'autre part, des composés comme la bicuculline et la gabazine agissent comme des antagonistes compétitifs du site de liaison GABA du GABAA Rε. En occupant ce site, ils empêchent le neurotransmetteur GABA d'activer le récepteur, ce qui est nécessaire à l'action inhibitrice du récepteur. Le flumazénil se lie également à un site modulateur du GABAA Rε, spécifiquement le site benzodiazépine, et inhibe les effets potentialisateurs des benzodiazépines sur le récepteur. Le sulfate de zinc exerce son effet inhibiteur de manière allostérique, en se fixant sur des sites du GABAA Rε qui sont distincts du site de liaison du GABA, ce qui entraîne une réduction de l'activité du récepteur. D'autres produits chimiques comme la strychnine présentent une inhibition non spécifique à des concentrations élevées en diminuant la conductance des ions chlorure, affectant ainsi le récepteur GABAA Rε entre autres. Le sécobarbital et l'isoflurane, à des concentrations élevées, peuvent favoriser la désensibilisation des récepteurs - un état dans lequel le récepteur devient moins sensible au GABA - inhibant ainsi la fonction GABAA Rε. Enfin, la tertiapine modifie indirectement l'excitabilité neuronale en inhibant les canaux GIRK, ce qui peut entraîner un effet inhibiteur global sur les neurones qui expriment des récepteurs GABAA Rε.