Inhibiteurs eIF2α

Les inhibiteurs eIF2α courants comprennent, sans s'y limiter, Salubrinal CAS 405060-95-9, ISRIB, Guanabenz HCl CAS 23113-43-1, Eeyarestatin I CAS 412960-54-4 et GSK 2606414 CAS 1337531-36-8.

Les inhibiteurs du facteur 2 alpha d'initiation de la traduction eucaryote (eIF2α) représentent une classe variée de composés chimiques qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de la synthèse des protéines au sein des cellules. Ces inhibiteurs ciblent l'état de phosphorylation du facteur eIF2α, un composant essentiel de la machinerie d'initiation de la traduction. Le facteur eIF2α est un régulateur clé de la synthèse des protéines, agissant comme un interrupteur qui contrôle le flux d'informations génétiques de l'ARN messager (ARNm) à la protéine. Dans des conditions normales, l'eIF2α facilite la formation du complexe d'initiation de la traduction, ce qui permet au ribosome de commencer la synthèse des protéines. Toutefois, lorsque les cellules sont confrontées à divers facteurs de stress, tels que le stress du réticulum endoplasmique (RE), le stress oxydatif ou les infections virales, l'eIF2α subit une phosphorylation au niveau d'un résidu sérine spécifique, ce qui entraîne un arrêt de la traduction dans le cadre de la réponse intégrée au stress (ISR). Cette phosphorylation réduit la disponibilité de l'eIF2α actif, limitant ainsi la synthèse globale des protéines et permettant à la cellule de s'adapter aux conditions de stress.

La classe des inhibiteurs de l'eIF2α comprend diverses petites molécules et composés ayant des mécanismes d'action distincts. Certains inhibiteurs ciblent directement les kinases responsables de la phosphorylation de l'eIF2α, telles que PERK (Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) ou GCN2 (general control nonderepressible 2). En inhibant ces kinases, ces composés empêchent la phosphorylation de l'eIF2α et rétablissent l'initiation normale de la traduction, contrant ainsi efficacement la réponse cellulaire au stress. D'autres, comme l'ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor), agissent en augmentant l'activité de l'eIF2B, le facteur d'échange de nucléotides de guanine responsable de la conversion de l'eIF2α inactif en sa forme active. Cette augmentation de l'activité d'eIF2B favorise une initiation efficace de la traduction, même en présence d'eIF2α phosphorylé. En outre, des composés comme le guanabenz et le salubrinal agissent en modulant la phosphatase eIF2α PP1 (protéine phosphatase 1), qui est responsable de l'inversion de la phosphorylation de l'eIF2α.