Inhibiteurs AWAT1

Les inhibiteurs courants de l'AWAT1 comprennent, sans s'y limiter, l'oleoyl coenzyme A CAS 1716-06-9, le lithium CAS 7439-93-2, la cérulénine (synthétique) CAS 17397-89-6, le C75 (racémique) CAS 191282-48-1 et la solution de Triacsin C dans le DMSO CAS 76896-80-5.

Les inhibiteurs de l'AWAT1 englobent une variété de composés qui interfèrent avec la capacité de l'enzyme à synthétiser des esters de cire en ciblant différents aspects du métabolisme des acides gras. Une catégorie d'inhibiteurs agit en provoquant une inhibition du substrat, où des quantités excessives d'acyl-CoAs gras à longue chaîne s'accumulent à des niveaux qui entravent l'activité enzymatique de l'AWAT1. Cette forme d'inhibition se caractérise par une diminution de l'efficacité de l'enzyme lorsque les concentrations de substrat dépassent les niveaux optimaux. Un autre mécanisme implique une inhibition compétitive, illustrée par des composés qui entrent en compétition avec les substrats de l'AWAT1 pour la liaison, ce qui peut inhiber l'enzyme en occupant son site actif. En outre, certains inhibiteurs ciblent des processus en amont du métabolisme des acides gras: ils inhibent l'acide gras synthase ou l'acyl-CoA synthétase, ce qui réduit la disponibilité des substrats de l'acyl-CoA gras nécessaires à la fonction de l'AWAT1. De cette manière, les inhibiteurs réduisent indirectement l'activité de l'AWAT1 en limitant le pool de substrats nécessaires à la synthèse des esters de cire.

D'autres inhibiteurs diminuent encore l'activité de l'AWAT1 en perturbant le transport et l'utilisation des acyl-CoA gras, qui sont des substrats essentiels à la fonction de l'enzyme. Par exemple, les composés qui inhibent la carnitine palmitoyltransférase-1 bloquent le transfert des acyl-CoAs gras dans les mitochondries pour la β-oxydation, ce qui entraîne une augmentation des niveaux cytosoliques de ces molécules. Cette augmentation peut conduire à l'inhibition du substrat de l'AWAT1, l'enzyme étant submergée par la présence excessive de substrat. En outre, les inhibiteurs de la lipase contribuent à l'inhibition indirecte de l'AWAT1 en empêchant la conversion des acides gras libres en triglycérides, ce qui entraîne une accumulation d'acides gras libres. Cette accumulation peut supprimer la synthèse d'acyl-CoA gras, réduisant indirectement l'activité de l'AWAT1. En outre, les inhibiteurs de l'acétyl-CoA carboxylase jouent un rôle dans ce réseau complexe en limitant la production de malonyl-CoA, atténuant ainsi l'inhibition compétitive de l'AWAT1 et contribuant à son inhibition globale.