ABHD8 Activateurs

Les activateurs ABHD8 courants comprennent, entre autres, la forskoline CAS 66575-29-9, l'IBMX CAS 28822-58-4, le Rolipram CAS 61413-54-5, la milrinone CAS 78415-72-2 et le chlorhydrate d'isoprotérénol CAS 51-30-9.

Les ABHD8 comprennent une gamme de composés qui agissent principalement en manipulant les niveaux intracellulaires d'AMP cyclique (AMPc), un second messager qui conduit souvent à l'activation de la protéine kinase A (PKA), qui peut alors phosphoryler et activer les ABHD8. La forskoline stimule directement l'adénylyl cyclase, l'enzyme responsable de la synthèse de l'AMPc, augmentant ainsi les niveaux d'AMPc et activant la signalisation de la PKA qui cible ABHD8. De manière analogue, la forskoline analogue fonctionne selon le même mécanisme, en se liant à l'adénylyl cyclase et en augmentant la synthèse de l'AMPc, qui à son tour active la PKA et favorise probablement l'activation de l'ABHD8. Les inhibiteurs de la PDE tels que l'IBMX et le Rolipram contribuent à des niveaux élevés d'AMPc en empêchant la dégradation de l'AMPc, l'IBMX agissant de manière non spécifique sur les isoformes de la phosphodiestérase (PDE) et le Rolipram ciblant sélectivement la PDE4. Cette accumulation d'AMPc peut activer la PKA, qui peut alors agir sur l'ABHD8. Le sildénafil et le zaprinast, bien que traditionnellement connus pour inhiber la PDE5, peuvent également provoquer une augmentation des niveaux d'AMPc qui peut se traduire par une augmentation de l'activité de la PKA et une activation subséquente de l'ABHD8.

L'isoprotérénol, un agoniste des récepteurs bêta-adrénergiques, et le glucagon, par l'intermédiaire de son récepteur couplé à la protéine G, stimulent tous deux l'adénylyl cyclase, entraînant la production d'AMPc et l'activation de la PKA, ce qui est susceptible d'affecter l'activation de l'ABHD8. La PGE1, en interagissant avec ses récepteurs E-prostanoïdes EP2 et EP4, entraîne également une augmentation de l'AMPc et engage la PKA, qui peut phosphoryler l'ABHD8. La milrinone, qui cible la PDE3, augmente également les niveaux d'AMPc, contribuant à un environnement cellulaire qui favorise l'activation de l'ABHD8 par la PKA. En outre, l'activation d'ABHD8 est également envisagée dans le contexte des molécules de signalisation lipidiques, comme l'illustre l'anandamide, un endocannabinoïde qui peut interagir directement avec la fonction hydrolase d'ABHD8 et modifier son activité. L'action collective de ces substances chimiques augmente les niveaux d'AMPc dans la cellule, soit en favorisant sa production, soit en inhibant sa dégradation, ce qui active à son tour la PKA. Cette cascade d'activation est essentielle pour la phosphorylation et l'activation fonctionnelle d'ABHD8.