Pol II-H Activadores

Activadores comunes de Pol II-H incluyen, pero no se limitan a DRB CAS 53-85-0, Amiloride - HCl CAS 2016-88-8, Flavopiridol CAS 146426-40-6, ICRF-193 CAS 21416-68-2 y Trichostatin A CAS 58880-19-6.

Los activadores químicos de la Pol II-H desempeñan un papel fundamental en la regulación de su actividad transcripcional a través de diversas vías bioquímicas. La bromo-ADP-ribosa sirve de sustrato para las enzimas poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que, tras su activación, añaden unidades de ADP-ribosa a las proteínas diana. Cuando la Pol II-H se modifica de esta manera, su papel en los procesos de reparación del ADN se ve potenciado debido al mayor reclutamiento y estabilización de la maquinaria de transcripción en los lugares dañados. Además, el DRB actúa sobre la Pol II-H inhibiendo los reguladores transcripcionales negativos. Como resultado, el DRB refuerza indirectamente la actividad de la Pol II-H al reducir las restricciones impuestas por estos reguladores, facilitando así una respuesta transcripcional más robusta. Del mismo modo, la amilorida, aunque se conoce principalmente como inhibidor de los canales de sodio, puede inducir cambios en la homeostasis iónica celular capaces de potenciar la actividad transcripcional de la Pol II-H, lo que ilustra la naturaleza interconectada de los procesos celulares y su impacto en la transcripción.

Otra capa de regulación es evidente con el flavopiridol, que se dirige al complejo CDK9/ciclina T1, también conocido como factor b de elongación positiva de la transcripción (P-TEFb). Al inhibir este complejo, el flavopiridol provoca un aumento de la fosforilación del dominio C-terminal (CTD) de Pol II-H, que es un paso crítico para las fases de iniciación y elongación de la transcripción. La activación de Pol II-H por ICRF-193 se ve facilitada por su interacción con la topoisomerasa II, lo que conduce a la relajación del ADN, una acción que potencialmente puede potenciar las actividades transcripcionales de Pol II-H. Además, la tricostatina A, un conocido inhibidor de la histona desacetilasa, conduce a una conformación más abierta de la cromatina, proporcionando así a la Pol II-H un mayor acceso a las plantillas de ADN. En una línea similar, el bloqueo de los receptores de histamina por el Astemizol puede dar lugar a una remodelación de la cromatina que facilite la actividad de la Pol II-H. La alteración por JQ1 de las interacciones del bromodominio BET con la cromatina proporciona otro mecanismo por el que se puede aumentar la actividad transcripcional de la Pol II-H, lo que subraya la importancia de la dinámica de la cromatina en la función de la Pol II-H. La cafeína, al inhibir las fosfodiesterasas y, en consecuencia, elevar los niveles de AMPc, puede activar las vías de señalización de la PKA que aumentan la eficacia transcripcional de la Pol II-H. La inhibición por A-485 de la actividad histona acetiltransferasa de p300/CBP también puede conducir a alteraciones en los patrones de acetilación de histonas que beneficien la transcripción mediada por Pol II-H. La activación de Pol II-H por Triptolide implica la modificación covalente de la subunidad XPB del factor de transcripción IIH (TFIIH), lo que conduce a una mayor actividad transcripcional. Por último, la inhibición selectiva de determinadas ARN polimerasas por la α-manitina puede dar lugar a un aumento compensatorio de la actividad de la Pol II-H, ya que la célula se esfuerza por mantener los procesos transcripcionales esenciales.