GABAA Rε Inhibidores

Los inhibidores comunes de GABAA Rε incluyen, pero no se limitan a Picrotoxin CAS 124-87-8, (+)-Bicuculline CAS 485-49-4, Gabazine CAS 105538-73-6, Zinc CAS 7440-66-6 y Flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4.

Los inhibidores químicos de los Rε GABAA pueden clasificarse en función de su mecanismo de acción y de los sitios de unión en el complejo receptor. Por ejemplo, se sabe que la microtoxina bloquea el canal de cloruro asociado al GABAA Rε, inhibiendo así directamente su función ionotrópica. Este bloqueo impide que los iones de cloruro fluyan a través del canal, lo que es esencial para el efecto inhibidor del receptor GABAA. Otro bloqueante del canal, la penicilina, actúa uniéndose al poro del canal del Rε GABAA, obstruyendo así el movimiento de los iones cloruro e inhibiendo la función del receptor. De forma similar, la dihidro-beta-eritroidina y la furosemida inhiben el receptor GABAA Rε bloqueando el canal de cloruro del receptor a concentraciones más altas, lo que disminuye la capacidad del receptor para conducir iones de cloruro, un componente crítico de su acción inhibidora en la señalización neuronal.

Por otra parte, compuestos como la bicuculina y la gabazina actúan como antagonistas competitivos en el sitio de unión al GABA del Rε GABAA. Al ocupar este sitio, impiden que el neurotransmisor GABA active el receptor, lo cual es necesario para la acción inhibidora del receptor. El flumazenilo también se une a un sitio modulador del GABAA Rε, concretamente al sitio de las benzodiacepinas, e inhibe los efectos potenciadores de las benzodiacepinas sobre el receptor. El sulfato de zinc ejerce su efecto inhibidor de forma alostérica, uniéndose a sitios del Rε GABAA distintos del sitio de unión al GABA, lo que provoca una reducción de la actividad del receptor. Otras sustancias químicas como la estricnina muestran una inhibición inespecífica a altas concentraciones al disminuir la conductancia del ion cloruro, afectando así al receptor GABAA Rε entre otros. El secobarbital y el isoflurano, a altas concentraciones, pueden promover la desensibilización del receptor -un estado en el que el receptor se vuelve menos sensible al GABA- inhibiendo así la función de los GABAA Rε. Por último, la Tertiapina altera indirectamente la excitabilidad neuronal mediante la inhibición de los canales GIRK, lo que puede conducir a un efecto inhibidor general sobre las neuronas que expresan receptores GABAA Rε.