Atg3, un actor clave en el proceso de autofagia, participa principalmente en la lipidación de LC3, un paso esencial en la formación de autofagosomas. Los inhibidores dirigidos a Atg3, tanto directa como indirectamente, son importantes para comprender y modular la autofagia. La autofagia, un proceso de degradación y reciclaje celular, es crucial para la supervivencia, diferenciación, desarrollo y homeostasis de las células. Desempeña un papel fundamental en diversas enfermedades, como el cáncer, la neurodegeneración y las infecciones.
Los inhibidores directos de Atg3 son escasos, ya que el mecanismo de acción específico de Atg3 en la actividad enzimática tipo E2 presenta retos en la focalización directa. Sin embargo, compuestos como Spautin-1 demuestran una inhibición indirecta al afectar a proteínas que influyen en la función de Atg3, como USP10 y USP13, que regulan la ubiquitinación y la estabilidad de proteínas clave de la autofagia. La verteporfina, otro inhibidor indirecto, interrumpe la formación de autofagosomas al dirigirse al complejo YAP-TEAD, influyendo así en la expresión de genes relacionados con la autofagia. La mayoría de los inhibidores de Atg3 actúan modulando la vía de la autofagia de forma indirecta. Agentes como la Cloroquina y la Hidroxicloroquina inhiben las etapas finales de la autofagia, afectando a la fusión autofagosoma-lisosoma, impactando indirectamente en el papel de Atg3 en la maduración de los autofagosomas. Los inhibidores de PI3K como 3-MA, SAR405, Wortmannin y LY294002 se dirigen a la etapa de iniciación de la autofagia, influyendo así indirectamente en la actividad de Atg3. La vía mTOR, un regulador central de la autofagia, es otra diana para la inhibición indirecta de Atg3. Los inhibidores de mTOR como Torin 1 y AZD8055 promueven la autofagia, afectando así al contexto funcional de Atg3, mientras que MHY1485, un activador de mTOR, inhibe la autofagia, ofreciendo un enfoque alternativo para modular la actividad de Atg3.
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