YAF2 Inhibitoren

Gängige YAF2 Inhibitors sind unter underem Chetomin CAS 1403-36-7, Verteporfin CAS 129497-78-5, IWP-2 CAS 686770-61-6, Dasatinib CAS 302962-49-8 und GSK-3 Inhibitor IX CAS 667463-62-9.

Chemische Hemmstoffe von YAP2 wirken über verschiedene Mechanismen, um seine Funktion als Transkriptions-Coaktivator zu beeinträchtigen. Chetomin und Verteporfin greifen in die Interaktion von YAP2 mit der Transkriptionsmaschinerie ein. Chetomin unterbricht die Bindung von YAP2 an p300/CBP, einen Koaktivator, der für die Ausübung der Funktion von YAP2 unerlässlich ist, während Verteporfin die Interaktion zwischen YAP2 und den TEAD-Transkriptionsfaktoren behindert, die für die transkriptionelle Aktivität von YAP2 im Hippo-Signalweg entscheidend sind. Peptid 17 bindet direkt an YAP2 und verhindert seine Verlagerung in den Zellkern, die für seine Rolle bei der Genexpression notwendig ist. Andererseits reduziert IWP-2, ein Stachelschwein-Inhibitor, die Aktivität des Wnt-Signalwegs, eines vorgelagerten Regulators des Hippo-Signalwegs, und verringert damit indirekt die funktionelle Aktivität von YAP2. XMU-MP-1 zielt auf MST1/2-Kinasen ab, die YAP2 phosphorylieren, was zu dessen Hemmung führt. Durch die Hemmung von MST1/2 verhindert XMU-MP-1 indirekt die Phosphorylierung von YAP2 durch LATS1/2 und hemmt so die Aktivität von YAP2.

Dasatinib wirkt auf Kinasen der Src-Familie, die YAP2 phosphorylieren und aktivieren können; seine hemmende Wirkung auf diese Kinasen kann die Aktivierung von YAP2 und seine Co-Aktivator-Funktionen vermindern. Der GSK-3-Inhibitor IX wirkt sich indirekt auf YAP2 aus, indem er β-Catenin stabilisiert, das mit YAP2 um die TEAD-Bindung konkurrieren kann und so die YAP2-vermittelte Transkription verringert. Palbociclib (PD 0332991) hemmt CDK4/6, die für die Progression des Zellzyklus entscheidend sind, und beeinflusst dadurch indirekt die Aktivität von YAP2, die bekanntermaßen die Zellproliferation fördert. PF-562271, ein FAK-Inhibitor, kann die Dynamik des Zytoskeletts und die zelluläre Signalübertragung verändern und dadurch die Aktivität von YAP2 beeinflussen. Schließlich zielt ein Lats-Inhibitor direkt auf die LATS1/2-Kinasen ab, die normalerweise YAP2 phosphorylieren und hemmen würden, aber diese Hemmung kann paradoxerweise aufgrund der Aktivierung negativer Rückkopplungsmechanismen innerhalb des Hippo-Wegs zu einer verringerten YAP2-Aktivität führen.