WDR19 Inhibitoren

Gängige WDR19 Inhibitors sind unter underem HPI-4 CAS 302803-72-1, Mebendazole CAS 31431-39-7, Colchicine CAS 64-86-8, Taxol CAS 33069-62-4 und Nocodazole CAS 31430-18-9.

Chemische Inhibitoren von WDR19 wirken vor allem durch die Störung der Mikrotubuli-Dynamik oder der Regulationswege, die den Transport und den Zusammenbau der Zilien steuern. Ciliobrevin A beispielsweise beeinträchtigt den Hedgehog-Signalweg, der für die Ziliogenese entscheidend ist, indem es Dynein hemmt. Da die Dynein-Motoren für das intraflagellare Transportsystem, in dem WDR19 arbeitet, unerlässlich sind, kann die Hemmung von Dynein durch Ciliobrevin A die Funktion von WDR19 beeinträchtigen. In ähnlicher Weise üben Mebendazol und Griseofulvin ihre hemmenden Wirkungen aus, indem sie die Mikrotubuli-Polymerisation stören, einen Prozess, der für die Rolle von WDR19 im Transportsystem grundlegend ist. Mebendazol destabilisiert Mikrotubuli, während Griseofulvin an Tubulin bindet, was zum Abbau der Mikrotubuli führt. Beide Wirkungen führen zu einer Beeinträchtigung des Mikrotubuli-Gerüsts, wodurch die Transportfunktion von WDR19 innerhalb der Zilien behindert wird.

Andere chemische Inhibitoren wie Colchicin, Vincristin, Nocodazol, Podophyllotoxin und Thiabendazol greifen ebenfalls in die Mikrotubuli-Dynamik ein, allerdings über andere Mechanismen. Colchicin bindet an Tubulin und hemmt dessen Polymerisation und die Bildung von Mikrotubuli, auf die WDR19 für den ziliaren Ladungstransport angewiesen ist. Vincristin und Podophyllotoxin sind Mikrotubuli-Destabilisatoren, die den Aufbau von Mikrotubuli hemmen, während Nocodazol direkt in die Mikrotubuli-Polymerisation eingreift. Thiabendazol unterbricht ebenso wie Mebendazol und Griseofulvin die Mikrotubuli-Polymerisation, was die Hemmung der Rolle von WDR19 bei der Ziliarfunktion weiter unterstützt. Umgekehrt stabilisiert Paclitaxel die Mikrotubuli und verhindert ihre Depolymerisation, was paradoxerweise die dynamische Natur der Mikrotubuli, die für die Funktion von WDR19 erforderlich ist, unterbricht. Darüber hinaus unterbrechen Monastrol und Alsterpaullon Prozesse, die dem Mikrotubuli-Transport vorgeschaltet sind. Monastrol hemmt das Kinesin Eg5 und beeinträchtigt damit die Spindelbildung und möglicherweise den anterograden Transport innerhalb der Zilien, wo WDR19 aktiv ist. Alsterpaullon zielt auf Cyclin-abhängige Kinasen ab, die bei der Regulierung der Zilienbildung und des intraflagellaren Transports eine wesentliche Rolle spielen, und unterbricht dadurch die damit verbundenen Aktivitäten von WDR19.