UTP14B Aktivatoren

Gängige UTP14B Activators sind unter underem 6-Aminonicotinamide CAS 329-89-5, Cycloheximide CAS 66-81-9, Puromycin CAS 53-79-2, Homoharringtonine CAS 26833-87-4 und Tunicamycin CAS 11089-65-9.

Chemische Aktivatoren von UTP14B können Stress in verschiedenen zellulären Stoffwechselwegen auslösen, was zu einem erhöhten Bedarf an Qualitätskontrolle der Ribosomenbiogenese führt, bei der UTP14B eine entscheidende Rolle spielt. 6-Aminonicotinamid (6-AN) hemmt bekanntermaßen den Pentosephosphatweg, wodurch sich das NADP+/NADPH-Verhältnis ändert und folglich der Bedarf an Qualitätskontrollmechanismen für die Ribosomenbiogenese steigt, wodurch UTP14B aktiviert wird. In ähnlicher Weise unterbricht Cycloheximid die Proteinsynthese, indem es den Translokationsschritt blockiert, wodurch das Ribosom zum Stillstand kommt und die Beteiligung von UTP14B an der Überwachung und Rettung defekter ribosomaler Partikel erforderlich wird. Puromycin und Anisomycin stören die Translation, indem sie einen vorzeitigen Kettenabbruch verursachen bzw. die Verlängerung der Peptidkette beeinträchtigen. Diese Wirkungen können zu einer Anhäufung defekter ribosomaler Partikel führen, was wiederum die Rolle von UTP14B bei ribosomenassoziierten Qualitätskontrollprozessen aktiviert. Homoharringtonin hemmt auch die Initiations- und Elongationsphasen der Proteinsynthese, was möglicherweise zu einem Abwürgen der Ribosomen und einer anschließenden Aktivierung von UTP14B führt.

Darüber hinaus induzieren Wirkstoffe wie Tunicamycin, Dithiothreitol, Thapsigargin und Brefeldin A verschiedene Arten von zellulärem Stress, die alle zu einer verstärkten Rolle von UTP14B bei der Aufrechterhaltung der Ribosomenfunktion führen können. Tunicamycin blockiert die N-gebundene Glykosylierung und verursacht Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER), während Dithiothreitol die Disulfidbindungen unterbricht und oxidativen Stress und fehlgefaltete Proteine verursacht. Thapsigargin stört die Kalziumhomöostase durch Hemmung der Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen/endoplasmatischen Retikulums, was zu ER-Stress führt. Brefeldin A verursacht ER-Stress durch Störung des ER-Golgi-Transports. Alle diese Stressoren können UTP14B aktivieren, um den erhöhten Bedarf an Qualitätskontrolle der Ribosomenbiogenese zu decken. Emetin und Chloramphenicol hemmen, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen, die Elongations- und Terminationsschritte bzw. blockieren die Peptidyltransferase-Aktivität, was zu einem Abwürgen der Ribosomen führt und die Rolle von UTP14B weiter aktiviert. Schließlich behindert MG132 die Funktion des Proteasoms, was zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine führt und in der Folge die Aktivierung von UTP14B innerhalb des Ribosomen-assoziierten Qualitätskontrollkomplexes erforderlich macht.