USP50 Inhibitoren

Gängige USP50 Inhibitors sind unter underem E-64 CAS 66701-25-5, Lactacystin CAS 133343-34-7, N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0, Ubiquitin E1 Inhibitor, PYR-41 CAS 418805-02-4 und IU1 CAS 314245-33-5.

Chemische Inhibitoren von USP50 wirken über verschiedene Mechanismen und beeinträchtigen die Fähigkeit des Proteins, ubiquitinierte Substrate zu verarbeiten. E-64 dient als starker, irreversibler Inhibitor, indem es sich kovalent an den Cysteinrest im aktiven Zentrum von USP50 bindet und so seine Proteaseaktivität blockiert. In ähnlicher Weise zielt N-Ethylmaleimid auf die Thiolgruppen der Cysteinreste im aktiven Zentrum, modifiziert sie und verhindert den Deubiquitinierungsprozess. Ein weiterer Ansatz zur Hemmung von USP50 besteht darin, seinen Zugang zu mit Ubiquitin markierten Proteinen einzuschränken. Ubistatin A erreicht dies, indem es Ubiquitin-Anteile an Substrate bindet, was die Abspaltung von Ubiquitin von diesen Proteinen durch USP50 hemmt. PYR-41 hemmt das Ubiquitin-aktivierende Enzym E1, was zu einer verminderten Ubiquitin-Konjugation und Substratverfügbarkeit für USP50 führt, wodurch dessen Funktion eingeschränkt wird. VLX1570 und b-AP15 wirken beide durch Hemmung proteasomaler Deubiquitinasen, was zu einer Anhäufung polyubiquitinierter Proteine führt, die USP50 durch kompetitive Hemmung sättigen.

HBX 19818 und NSC697923 hemmen USP7 bzw. USP47 und setzen damit das Thema der kompetitiven Hemmung fort. Die Hemmung dieser deubiquitinierenden Enzyme führt zu einer erhöhten Konzentration von Ubiquitin-konjugierten Proteinen, die mit USP50 um Substrate konkurrieren. P5091 ist zwar selektiv für USP7 und USP47, trägt aber in ähnlicher Weise auch zu einer indirekten funktionellen Hemmung von USP50 bei. Die Hemmung dieser DUBs führt zu einer Anhäufung ubiquitinierter Proteine, die USP50 überwältigen und seine Aktivität einschränken könnten. IU1, das auf USP14 abzielt, verhindert den Abbau von Ubiquitinketten, wodurch sich die Belastung durch ubiquitinierte Proteine erhöht und die Fähigkeit von USP50, effektiv zu arbeiten, indirekt eingeschränkt wird. Schließlich stört WP1130 deubiquitinierende Enzyme, einschließlich USP50, indem es ihren Abbau fördert, was zu einer Anhäufung ubiquitinierter Substrate führt, die USP50 durch kompetitive Wechselwirkungen hemmen können.