UGT2A1 Aktivatoren

Gängige UGT2A1 Activators sind unter underem Clofibric acid CAS 882-09-7, Rifampicin CAS 13292-46-1, Dexamethasone CAS 50-02-2, Oltipraz CAS 64224-21-1 und D,L-Sulforaphane CAS 4478-93-7.

UGT2A1-Aktivatoren umfassen eine Vielzahl chemischer Substanzen, die die Expression und funktionelle Aktivität des Enzyms über verschiedene molekulare Wege hochregulieren. Diese Aktivatoren können auf der Grundlage ihrer Art der Interaktion mit zellulären Rezeptoren und der anschließenden Transkriptionseffekte auf das UGT2A1-Gen klassifiziert werden. Bestimmte Verbindungen wie Phenobarbital und Rifampicin wirken durch die Aktivierung von Kernrezeptoren wie CAR bzw. PXR. Diese Rezeptoren verlagern sich nach der Ligandenbindung in den Zellkern und binden an spezifische Response-Elemente in der Promotorregion des UGT2A1-Gens, wodurch dessen Transkription verstärkt wird. In ähnlicher Weise vermittelt Indol-3-Carbinol seine Wirkung durch die Aktivierung von AHR, das nach der Bindung an seine Liganden dimerisiert und in den Zellkern verlagert wird, um mit AHR-reaktiven Elementen zu interagieren, was zu einer verstärkten UGT2A1-Genexpression führt. Dexamethason wirkt über einen vergleichbaren Mechanismus, indem es den Glukokortikoidrezeptor aktiviert, der nach seiner Aktivierung mit Glukokortikoidreaktionselementen interagiert, um das Gen hochzuregulieren.

Im Gegensatz dazu üben andere UGT2A1-Aktivatoren ihre Wirkung aus, indem sie zunächst sekundäre Signalwege auslösen, die in der transkriptionellen Aktivierung des Enzyms gipfeln. Wirkstoffe wie Oltipraz, Sulforaphan und Andrographolid aktivieren in erster Linie den Nrf2-Signalweg. Nrf2 löst sich nach der Aktivierung von seinem Inhibitor Keap1, wandert in den Zellkern und bindet an Antioxidantien-Reaktions-Elemente (ARE), die sich im UGT2A1-Promotor befinden. Dieses Bindungsereignis fördert die Transkription von UGT2A1 und erleichtert die Rolle des Enzyms im Entgiftungsprozess. Darüber hinaus moduliert Clofibrinsäure durch ihre Rolle als PPAR-Agonist indirekt die UGT2A1-Aktivität, indem sie die Transkription von PPAR-responsiven Genen fördert, zu denen auch diejenigen gehören, die für UGT-Enzyme kodieren.