TMEM175 Aktivatoren

Gängige TMEM175 Activators sind unter underem Teneligliptin CAS 760937-92-6 (free base), K-252a CAS 99533-80-9, 2-APB CAS 524-95-8, Bithionol CAS 97-18-7 und Verapamil CAS 52-53-9.

Chemische Aktivatoren von TMEM175 nutzen eine Reihe von Methoden, um die Fähigkeit des Kanals zu verbessern, Kaliumionen durch lysosomale Membranen zu leiten. ML335 z. B. wirkt direkt auf TMEM175, stabilisiert den Kanal in seinem offenen Zustand und erleichtert dadurch den Fluss von K+-Ionen. In ähnlicher Weise wirkt ML402 als selektiver Aktivator, der an den Kanal bindet und dessen Öffnungswahrscheinlichkeit erhöht. Auf etwas paradoxe Weise hat sich herausgestellt, dass Clofilium-Tosylat, eine Verbindung, die traditionell als Kaliumkanalblocker bekannt ist, TMEM175 bei bestimmten Konzentrationen aktiviert, indem es die Gating-Dynamik des Kanals verändert, was wiederum den K+-Strom steigert. NS8593-Hydrochlorid trägt zur Aktivität von TMEM175 bei, indem es sich an eine Stelle anlagert, die von der zentralen Pore getrennt ist, und so die Gating-Eigenschaften des Kanals zugunsten eines offenen Zustands verändert.

Um die Vielfalt der Aktivierungsmechanismen weiter zu erweitern, stimuliert GW274150 indirekt TMEM175, indem es die induzierbare Stickoxid-Synthase hemmt, was zu niedrigeren Stickoxidspiegeln führt, die andernfalls den Kanal hemmen könnten. Dihydrokainsäure erhöht das extrazelluläre Glutamat, was zu einer Depolarisierung der lysosomalen Membran und einer daraus folgenden Aktivierung von TMEM175 führt. Bithionol wirkt, indem es den lysosomalen pH-Wert verändert, was wiederum den für die TMEM175-Regulierung entscheidenden Protonengradienten beeinflusst. Verapamilhydrochlorid wird zwar in erster Linie mit der Modulation von Kalziumkanälen in Verbindung gebracht, kann aber auch TMEM175 aktivieren, indem es das Ionengleichgewicht innerhalb lysosomaler Kompartimente beeinflusst. Zinkpyrithion bindet an modulierende Stellen auf TMEM175, verändert die Gating-Kinetik und fördert die Kanalöffnung. Harman beeinflusst den Redoxzustand in den Lysosomen und bewirkt Konformationsänderungen in TMEM175, die einen offenen Zustand begünstigen. Desipraminhydrochlorid und Flufenaminsäure schließlich beeinflussen die lysosomale Membran bzw. das transmembranelektrische Feld, wobei sie jeweils den offenen Zustand von TMEM175 begünstigen und die Kaliumionenleitung verstärken.