TLR13 Inhibitoren

Gängige TLR13 Inhibitors sind unter underem Chloroquine CAS 54-05-7, Quinacrine, Dihydrochloride CAS 69-05-6, Hydroxychloroquine CAS 118-42-3, Bafilomycin A1 CAS 88899-55-2 und Concanamycin A CAS 80890-47-7.

Chemische Inhibitoren des Toll-like-Rezeptors 13 (TLR13) funktionieren über verschiedene Mechanismen, um den normalen Signalweg dieses angeborenen Immunrezeptors zu unterbrechen. Chloroquin, Quinacrin und Hydroxychloroquin wirken durch eine Erhöhung des pH-Werts in den Endosomen. Dieser erhöhte pH-Wert beeinträchtigt den Reifungsprozess des Endosoms, der für TLR13 ein entscheidender Schritt zur Erkennung seiner RNA-Liganden ist. Ohne die richtige Erkennung wird die Signalkaskade, die normalerweise auf die Ligandenbindung folgt, unterbrochen. Der lysosomotrope Wirkstoff Ammoniumchlorid erhöht auf ähnliche Weise den endosomalen pH-Wert, was zu einer vergleichbaren hemmenden Wirkung auf die TLR13-Signalgebung führt. Monensin, ein Ionophor, unterbricht den pH-Gradienten, indem es das für die endosomale Ansäuerung erforderliche Ionengleichgewicht verändert und damit indirekt den für die TLR13-Aktivierung wesentlichen Erkennungsprozess hemmt.

Bafilomycin A1 und Concanamycin A hingegen zielen auf die vakuoläre H+-ATPase (V-ATPase) ab, eine Protonenpumpe, die Endosomen ansäuert. Durch Hemmung der V-ATPase verhindern diese Verbindungen, dass das Endosom den sauren pH-Wert erreicht, den TLR13 benötigt, um seine Liganden zu erkennen. E-64 und Z-VAD-FMK, beides Proteaseinhibitoren, greifen in die proteolytische Verarbeitung in Endosomen ein. Diese Verarbeitung ist häufig eine Voraussetzung für die richtige Präsentation und Erkennung von Liganden durch TLR13. Pepstatin A, ein aspartischer Proteaseinhibitor, unterbricht ebenfalls diese kritische proteolytische Aktivität innerhalb des Endosoms. Nystatin beeinträchtigt die Integrität der endosomalen Membran, was die Ligandenerkennung durch TLR13 beeinträchtigen kann. U18666A schließlich verändert die Zusammensetzung der endosomalen Membran durch Hemmung des Cholesterintransports, was die für die TLR13-vermittelte Signalübertragung erforderliche Membranumgebung stören kann. Jede dieser Chemikalien kann durch Beeinflussung der endosomalen Umgebung oder der darin ablaufenden Prozesse die Aktivität von TLR13 unterbrechen und so die Fähigkeit des Rezeptors, bei der Ligandenerkennung ein wirksames Signal zu geben, unterbinden.