THTPA Inhibitoren

Gängige THTPA Inhibitors sind unter underem Methotrexate CAS 59-05-2, Fluorouracil CAS 51-21-8, Raltitrexed CAS 112887-68-0, Pemetrexed Disodium CAS 150399-23-8 und Trimethoprim CAS 738-70-5.

Zu den chemischen Inhibitoren der Thiamintriphosphatase (THTPA) gehören eine Reihe von Verbindungen, die den Folatstoffwechsel und zelluläre Prozesse stören, die von Thiaminpyrophosphat (TPP), der aktiven Form von Thiamin, die THTPA mit erzeugt, abhängig sind. Methotrexat, Aminopterin und Pralatrexat sind Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase (DHFR), eines für die Folatsynthese entscheidenden Enzyms. Durch die Hemmung der DHFR reduzieren diese Chemikalien die Produktion von Folatderivaten, wodurch der zelluläre Bedarf an TPP sinkt. Der verringerte Bedarf an TPP bedeutet einen geringeren Bedarf an der enzymatischen Aktivität von THTPA, wodurch dessen Rolle innerhalb der Zelle verringert wird. In ähnlicher Weise wirken Raltitrexed und Pemetrexed auf die Thymidylatsynthase und andere folatabhängige Enzyme, was zu einem Rückgang von Thymidinmonophosphat (TMP) führt, einem für die DNA-Synthese notwendigen Nukleotid, das auf Folat-Cofaktoren angewiesen ist. Die Hemmung dieser Wege durch Raltitrexed und Pemetrexed deutet auch auf einen geringeren zellulären Bedarf an TPP hin, wodurch die Aktivität von THTPA verringert wird.

Andere Inhibitoren, wie z. B. 5-Fluorouracil, bilden Metaboliten wie Fluordesoxyuridinmonophosphat (FdUMP), die die Thymidylatsynthase behindern, die DNA-Synthese beeinträchtigen und somit den Bedarf an TPP-verknüpften Prozessen verringern. Trimethoprim und Pyrimethamin wirken zwar in erster Linie auf die bakterielle und parasitäre DHFR, können aber auch als indirekte Wirkung auf die menschliche DHFR angesehen werden. Diese Wirkung würde ebenfalls auf einen reduzierten Folat-Pool und damit auf einen geringeren Bedarf an TPP- und THTPA-Aktivität hindeuten. Wirkstoffe wie Sulfamethoxazol und Triamteren zielen zwar nicht direkt auf die Enzyme der Folatsynthese ab, können aber durch Hemmung der Folataufnahme oder -synthese zu verringerten Folatspiegeln in den Zellen führen, was wiederum den TPP-Bedarf senken würde. Schließlich können Fluorophenylalanin und Cycloguanil, obwohl sie nicht direkt mit dem Folatstoffwechsel zusammenhängen, ebenfalls zu einer verringerten zellulären Stoffwechselaktivität führen, was sich in einem geringeren Bedarf an TPP und der katalytischen Aktivität von THTPA niederschlägt.