Sir2 Inhibitoren

Gängige Sir2 Inhibitors sind unter underem Splitomicin CAS 5690-03-9, Sirtinol CAS 410536-97-9, Dihydrocoumarin CAS 119-84-6, Nicotinamide CAS 98-92-0 und Suramin sodium CAS 129-46-4.

Die Proteinfamilie Sir2, auch bekannt als Sirtuine, stellt eine konservierte Klasse von NAD+-abhängigen Deacetylasen mit verschiedenen zellulären Funktionen dar. Unter diesen sind Sir2-Proteine (Silent Information Regulator 2) insbesondere für ihre Beteiligung an der Regulierung verschiedener biologischer Prozesse bekannt, darunter Gen-Silencing, DNA-Reparatur und zellulärer Stoffwechsel. Sir2-Proteine wurden erstmals in Hefe identifiziert und sind von Bakterien bis zum Menschen evolutionär konserviert, was ihre grundlegende Bedeutung für die zelluläre Homöostase unterstreicht. Funktional weisen Sir2-Proteine eine Deacetylase-Aktivität auf, die die Entfernung von Acetylgruppen von Lysinresten in Histonen und Nicht-Histon-Proteinen katalysiert. Diese Deacetylierungsaktivität ist mit dem Verbrauch von Nicotinamidadenindinukleotid (NAD+) gekoppelt, wodurch die Sir2-Funktion mit dem zellulären Energiestatus verbunden wird.

Die Hemmung von Sir2-Proteinen, die oft als Sir2-Inhibitoren bezeichnet werden, zielt auf die konservierte katalytische Domäne ab, die für ihre Deacetylase-Aktivität verantwortlich ist. Mehrere Mechanismen tragen zur Hemmung von Sir2-Proteinen bei, mit dem übergeordneten Ziel, ihre NAD+-abhängige Deacetylase-Funktion zu stören. Ein bekannter Ansatz besteht in der Entwicklung kleiner Moleküle, die die Struktur von NAD+ nachahmen und dadurch die Bindung von NAD+ an die katalytische Stelle von Sir2 kompetitiv hemmen. Diese Interferenz drosselt die enzymatische Deacetylierung von Zielproteinen und führt zu Veränderungen in zellulären Prozessen, die von der Sir2-Aktivität beeinflusst werden. Ein weiterer Mechanismus der Sir2-Hemmung besteht in der Entwicklung von Verbindungen, die speziell auf die Substratbindungsstelle von Sir2-Proteinen abzielen. Durch die Störung der Interaktion zwischen Sir2 und seinen Substratproteinen unterbrechen diese Inhibitoren den Deacetylierungsprozess und damit die nachgelagerten Auswirkungen auf die Chromatinstruktur, die Genexpression und andere zelluläre Funktionen. Darüber hinaus können sich Strategien auf die Modulation der zellulären Verfügbarkeit von NAD+ konzentrieren, was sich auf die Gesamtaktivität von Sir2-Proteinen auswirkt. Die Veränderung der NAD+-Spiegel durch pharmakologische oder genetische Mittel kann die Sir2-Funktion beeinflussen und bietet einen indirekten Weg zur Hemmung seiner Deacetylase-Aktivität und der nachgelagerten zellulären Effekte.