Sir2 Inibitori

I comuni inibitori di Sir2 includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la Splitomicina CAS 5690-03-9, il Sirtinol CAS 410536-97-9, la Diidrocumarina CAS 119-84-6, la Nicotinamide CAS 98-92-0 e la Suramina sodica CAS 129-46-4.

La famiglia delle proteine Sir2, note anche come sirtuine, rappresenta una classe conservata di deacetilasi NAD+-dipendenti con diverse funzioni cellulari. Tra queste, le proteine Sir2 (Silent Information Regulator 2) sono note per il loro coinvolgimento nella regolazione di vari processi biologici, tra cui il silenziamento genico, la riparazione del DNA e il metabolismo cellulare. Identificate inizialmente nel lievito, le proteine Sir2 si sono conservate evolutivamente dai batteri all'uomo, sottolineando la loro importanza fondamentale nell'omeostasi cellulare. Dal punto di vista funzionale, le proteine Sir2 presentano un'attività deacetilasica, catalizzando la rimozione dei gruppi acetilici dai residui di lisina negli istoni e nelle proteine non istoniche. Questa attività di deacetilazione è associata al consumo di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+), collegando la funzione di Sir2 allo stato energetico cellulare.

L'inibizione delle proteine Sir2, spesso denominate inibitori di Sir2, consiste nel colpire il dominio catalitico conservato responsabile della loro attività deacetilasica. Diversi meccanismi contribuiscono all'inibizione delle proteine Sir2, con l'obiettivo generale di interrompere la loro funzione di deacetilasi dipendente dal NAD+. Un approccio importante prevede lo sviluppo di piccole molecole che imitano la struttura del NAD+, inibendo così in modo competitivo il legame del NAD+ al sito catalitico di Sir2. Questa interferenza frena la deacetilazione enzimatica delle proteine bersaglio, portando ad alterazioni dei processi cellulari influenzati dall'attività di Sir2. Un altro meccanismo di inibizione di Sir2 prevede lo sviluppo di composti che mirano specificamente al sito di legame del substrato delle proteine Sir2. Interferendo con l'interazione tra Sir2 e le sue proteine substrato, questi inibitori interrompono il processo di deacetilazione e, di conseguenza, gli effetti a valle sulla struttura della cromatina, sull'espressione genica e su altre funzioni cellulari. Inoltre, le strategie possono concentrarsi sulla modulazione della disponibilità cellulare di NAD+, influenzando l'attività complessiva delle proteine Sir2. Alterare i livelli di NAD+ con mezzi farmacologici o genetici può avere un impatto sulla funzione di Sir2, fornendo una via indiretta per inibire la sua attività deacetilasica e gli effetti cellulari a valle.