PDE6G Inhibitoren

Gängige PDE6G Inhibitors sind unter underem Vardenafil CAS 224785-90-4, Tadalafil CAS 171596-29-5, Zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4, Dipyridamole CAS 58-32-2 und Cilostazol CAS 73963-72-1.

Chemische Inhibitoren von PDE6G wirken, indem sie die Rolle des Proteins bei der Hydrolyse von cGMP zu 5'-GMP ausnutzen, einem kritischen Schritt bei der Phototransduktion im Sehvorgang. Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sind selektive Inhibitoren von PDE5, einer eng verwandten Phosphodiesterase, und aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit ihrer katalytischen Stellen können sie auch an PDE6G binden und dieses hemmen. Durch diese Bindung wird PDE6G daran gehindert, seine normale Funktion des Abbaus von cGMP zu erfüllen, was zu einer erhöhten Konzentration dieses zyklischen Nukleotids in der Zellumgebung führt. Zaprinast mit seinem selektiven Hemmungsprofil für PDE5 und PDE6 hemmt direkt PDE6G, was zu ähnlichen Ergebnissen beim Aufbau von cGMP führt. Dipyridamol und Theophyllin als nicht-selektive Phosphodiesterase-Hemmer erhöhen den cGMP-Spiegel indirekt, indem sie den Abbau von cGMP hemmen und so die Aktivität von PDE6G aufgrund der geringeren Verfügbarkeit seines Substrats verringern.

In Fortführung dieses Themas der Substratkonkurrenz und der indirekten Hemmung können Cilostazol und Anagrelide durch ihre Hemmung von PDE3 einen Anstieg des cGMP-Spiegels verursachen. Dieser Anstieg des cGMP-Spiegels kann PDE6G hemmen, indem er das aktive Zentrum des Enzyms besetzt und so die Hydrolyse seines Substrats verhindert. Icariin und Quercetin sind zwar nicht so selektiv, funktionieren aber ähnlich, indem sie PDE5 und andere PDEs hemmen, was zu einem Anstieg der cGMP-Konzentration in der Zelle und damit zu einer funktionellen Hemmung von PDE6G führt. Pentoxifyllin mit seinem breiten PDE-Hemmungsspektrum erhöht sowohl den cAMP- als auch den cGMP-Spiegel, wobei letzterer die PDE6G hemmt. Milrinon schließlich hemmt selektiv PDE3, was indirekt zu einer Erhöhung des cGMP-Spiegels führt, und diese cGMP-Erhöhung kann PDE6G über einen Rückkopplungsmechanismus hemmen, bei dem die hohe Konzentration des Substrats cGMP den Abbau von cGMP durch PDE6G kompetitiv hemmt.