PANK1 Inhibitoren

Gängige PANK1 Inhibitors sind unter underem N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0, D-Pantethine CAS 16816-67-4, Zinc CAS 7440-66-6, Coenzyme A CAS 85-61-0 (anhydrous) und Acetyl coenzyme A sodium salt CAS 102029-73-2.

Chemische Inhibitoren von PANK1 wirken über verschiedene Mechanismen, um die Aktivität des Enzyms zu vermindern. Hopantenat wirkt als kompetitiver Antagonist zum natürlichen Substrat von PANK1, Pantothenat, indem es die Substratbindungsstelle effektiv besetzt und die Katalyse verhindert. In ähnlicher Weise dient Pantethin als Produktinhibitor, indem es in das aktive Zentrum von PANK1 eingreift und seine enzymatische Funktion behindert. Dies ist eine gängige Hemmungsstrategie, bei der das Endprodukt des katalytischen Prozesses eines Enzyms dessen Aktivität durch Rückkopplungshemmung reguliert. Coenzym A (CoA) und Acetyl-CoA wenden eine verwandte Strategie an; sie binden an PANK1 an verschiedenen Stellen des aktiven Zentrums, verändern allosterisch die Struktur des Enzyms und verringern seine Aktivität. Dies ist ein Hinweis auf die physiologische Regulierung von PANK1 über seine Produkte im CoA-Biosyntheseweg.

N-Ethylmaleimid ist dafür bekannt, dass es Cysteinreste in Proteinen modifiziert, und wenn es auf PANK1 abzielt, kann es kovalent an die Cysteine des aktiven Zentrums binden, was zu einer irreversiblen Hemmung führt. Zinkionen (Zn2+), die für die strukturelle und katalytische Funktion vieler Enzyme von zentraler Bedeutung sind, hemmen PANK1, indem sie wesentliche Metallbindungsstellen besetzen, die für die katalytische Wirkung des Enzyms entscheidend sind. Trifluoperazin, eine Verbindung, die dafür bekannt ist, dass sie in Membranphospholipide interkaliert, kann die membranassoziierte Aktivität von PANK1 hemmen, was darauf hindeutet, dass die Assoziation des Enzyms mit biologischen Membranen für seine Funktion von Bedeutung ist. Hemin, das sich in die Struktur von PANK1 einfügt, könnte eine Konformationsveränderung hervorrufen, die die katalytische Effizienz des Enzyms verringert. Gerbsäure könnte durch ihre Wechselwirkung mit Polyphenolgruppen innerhalb von PANK1 zu einer indirekten Methode der Hemmung führen, obwohl der genaue Mechanismus noch nicht ganz klar ist. Tetrahydrocortisol ist ein weiterer allosterischer Inhibitor, der durch Bindung an Stellen, die sich vom aktiven Zentrum unterscheiden, eine Veränderung der Enzymkonformation bewirken kann, was zu einer Verringerung der Aktivität von PANK1 führt. Desferrioxamin, ein Metallchelator, hemmt PANK1, indem es für die Funktion des Enzyms lebenswichtige Spurenmetalle sequestriert, was die Bedeutung der Metall-Cofaktoren für die enzymatische Aktivität von PANK1 unterstreicht. Fenofibrat schließlich wirkt über einen anderen Mechanismus, bei dem seine Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPARα) zu einer Herunterregulierung der PANK1-Aktivität führt, was einen Zusammenhang zwischen der Regulierung des Fettstoffwechsels und der Funktion von PANK1 aufzeigt.