PADI3 Inhibitoren

Gängige PADI3 Inhibitors sind unter underem Streptonigrin CAS 3930-19-6, Disulfiram CAS 97-77-8, Phenylarsine oxide CAS 637-03-6, 1,10-Phenanthroline CAS 66-71-7 und MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Zu den chemischen Inhibitoren von PADI3 gehört eine Reihe von Verbindungen, die auf das aktive Zentrum des Enzyms oder auf wesentliche Kofaktoren abzielen, um seine katalytische Funktion zu beeinträchtigen. Cl-Amidin, ein Molekül auf Haloacetamidin-Basis, und sein stärkeres Derivat BB-Cl-Amidin wirken, indem sie den Cysteinrest im aktiven Zentrum von PADI3 kovalent modifizieren und dadurch die Funktion des Enzyms irreversibel hemmen. Der Hemmungsmechanismus besteht in der Blockierung der Fähigkeit des Enzyms, Argininreste in Citrullin auf Proteinsubstraten umzuwandeln, was die charakteristische Aktivität von PADI3 ist. In ähnlicher Weise ist GSK199 ein kleines Molekül, das direkt an das aktive Zentrum von PADI3 bindet und dessen Aktivität selektiv hemmt, indem es den Abbauprozess verhindert. Ein weiterer kovalenter Inhibitor, TDFA, greift PADI3 an, indem er ein stabiles Addukt mit dem katalytischen Cystein bildet, das für die Wirkung des Enzyms auf Argininreste unerlässlich ist.

Außerdem stören Streptonigrin und Disulfiram die Funktion von PADI3 durch unterschiedliche Mechanismen. Streptonigrin interagiert mit Eisen und erzeugt reaktive Sauerstoffspezies, die das katalytische Cystein von PADI3 verändern und hemmen. Disulfiram, das für seine Fähigkeit bekannt ist, Metallionen zu chelatisieren, kann PADI3 hemmen, indem es sich an die benötigten Kalziumionen bindet oder mit essenziellen Thiolgruppen innerhalb des Enzyms interagiert und so seine katalytische Aktivität beeinträchtigt. Phenylarsinoxid und o-Phenanthrolin hemmen PADI3 ebenfalls durch Wechselwirkung mit Thiolgruppen bzw. chelatbildenden Metallionen, die für die Funktion des Enzyms entscheidend sind. Brequinar hemmt die Pyrimidin-Biosynthese und führt so zu einer Verringerung des Nukleotidspiegels, von dem bekannt ist, dass er enzymatische Aktivitäten, darunter auch die von PADI3, reguliert. MLN4924 wirkt sich indirekt auf PADI3 aus, indem es das NEDD8-aktivierende Enzym hemmt, das den Neddylierungsstatus zellulärer Proteine verändern kann, wodurch sich möglicherweise die Konformation oder Stabilität von PADI3 ändert. NSC95397 hemmt Cdc25-Phosphatasen, was zu Veränderungen in der Zellzyklusprogression führen und indirekt die Regulierungsmechanismen von PADI3 oder die Substratverfügbarkeit beeinflussen könnte. Schließlich kann Zinkpyrithion an PADI3 binden und möglicherweise dessen Struktur oder Substratinteraktion stören, was zu einer Hemmung seiner enzymatischen Aktivität führt.