ORC5 Inhibitoren

Gängige ORC5 Inhibitors sind unter underem Aphidicolin CAS 38966-21-1, Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Mitoxantrone CAS 65271-80-9 und Actinomycin D CAS 50-76-0.

Chemische Inhibitoren von ORC5 wirken über verschiedene Mechanismen und beeinträchtigen die Rolle des Proteins bei der Einleitung der DNA-Replikation. Aphidicolin z. B. bewirkt durch seine Wirkung auf die DNA-Polymerase α und δ eine Blockade des DNA-Synthesewegs, wodurch die ORC5-Aktivität aufgrund der angehaltenen Progression der Replikationsgabel indirekt beeinträchtigt wird. In ähnlicher Weise führen Camptothecin und β-Lapachon durch Hemmung der Topoisomerase I bzw. der Topoisomerase-Enzyme zur Ansammlung von Torsionsspannungen in der DNA oder zu Brüchen in den DNA-Strängen. Diese Wirkungen behindern das Abwickeln und Entspannen der DNA an den Replikationsursprüngen, Prozesse, an denen ORC5 maßgeblich beteiligt ist. Etoposid und Mitoxantron, beides Topoisomerase-II-Inhibitoren, induzieren ebenfalls DNA-Strangbrüche, die die Struktur der Replikationsgabel beeinträchtigen und damit indirekt die Funktion von ORC5 stören können. Darüber hinaus kann Actinomycin D durch seine interkalatorischen Wirkungen den Aufbau des Replikationskomplexes, in dem ORC5 arbeitet, physisch blockieren, während die Interkalation und die Topoisomerase-II-Hemmung von Daunorubicin die Rolle von ORC5 bei der Einleitung und dem Fortschreiten der Replikation in ähnlicher Weise beeinflussen können.

Nukleosidanaloga wie Cytarabin und Gemcitabin bauen sich in die DNA ein und führen zu einem Kettenabbruch während der DNA-Replikation, was zu einer indirekten Hemmung von ORC5 führt, indem der von ihm unterstützte DNA-Replikationsprozess unterbrochen wird. Brefeldin A, das den Proteintransport beeinträchtigt, und Tunicamycin, ein Inhibitor der N-gebundenen Glykosylierung, können beide zu einer Fehllokalisierung oder fehlerhaften Funktion von Proteinen führen, die für die Einleitung der DNA-Replikation wesentlich sind, was die Aktivität von ORC5 beeinträchtigen würde. Die Hemmung der RNA-Polymerase II durch Triptolid verringert die Synthese verschiedener Proteine, wodurch die Verfügbarkeit von Replikationsfaktoren, die für eine wirksame Funktion von ORC5 erforderlich sind, möglicherweise eingeschränkt wird.