MMR2 Inhibitoren

Gängige MMR2 Inhibitors sind unter underem Caffeine CAS 58-08-2, Olaparib CAS 763113-22-0, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Camptothecin CAS 7689-03-4 und Methotrexate CAS 59-05-2.

Chemische Inhibitoren von MMR2 umfassen eine Reihe von Verbindungen, die die Fähigkeit des Proteins beeinträchtigen, seine lebenswichtige Rolle bei der Mismatch-Reparatur im zellulären Umfeld zu erfüllen. Koffein als Phosphodiesterase-Hemmer erhöht das intrazelluläre cAMP, das wiederum die Proteinkinase A aktiviert. Die Aktivierung dieser Kinase kann zur Phosphorylierung von MMR2 führen, einer Modifikation, die die Aktivität des Proteins verändern kann, wodurch seine Fähigkeit, Fehlpaarungen in der DNA zu korrigieren, effektiv verringert wird. In ähnlicher Weise führt Olaparib durch seine Wirkung als PARP-Inhibitor zu einer Anhäufung von Einzelstrang-DNA-Brüchen. Diese Brüche können die DNA-Reparaturmaschinerie auf andere Wege als die Mismatch-Reparatur umleiten, wodurch MMR2 indirekt belastet und seine Korrekturfunktion behindert wird.

Wirkstoffe wie Etoposid und Camptothecin zielen auf Topoisomerasen ab, stabilisieren DNA-Topoisomerase-Komplexe und verhindern die Ligation von DNA-Strängen. Dies führt zu einer Anhäufung von DNA-Brüchen, die die zelluläre Reparaturmaschinerie, einschließlich MMR2, überfordern und indirekt ihre Funktion hemmen können. Methotrexat führt durch seine Hemmung der Dihydrofolatreduktase zu einer Verarmung der Nukleotidpools, was zu einer Zunahme von DNA-Fehlpaarungen führen kann. Diese Fehlpaarungen können die Reparaturkapazität von MMR2 übersteigen, was zu einer indirekten Hemmung seiner Aktivität führt. In ähnlicher Weise kann Cisplatin durch die Bildung von DNA-Addukten und Querverbindungen das MMR2-Protein sequestrieren und seine Reparaturkapazitäten erschöpfen, während Mitomycin C durch die Bildung von Querverbindungen zwischen DNA-Strängen das DNA-Reparatursystem überfordern und es von seiner normalen Mismatch-Reparaturfunktion ablenken kann. Darüber hinaus führen Aphidicolin und Hydroxyharnstoff durch Hemmung der DNA-Polymerasen bzw. der Ribonukleotidreduktase zu Replikationsstress und einer Verringerung der für die DNA-Reparatur erforderlichen Substrate. Dies kann zu einer Sättigung der MMR2-Reparaturkapazität führen und ihre Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der genomischen Integrität beeinträchtigen. Schließlich führt 5-Fluorouracil nach seiner Metabolisierung zu einem Anstieg des Uracil-Einbaus in die DNA, was die Reparaturkapazität von MMR2 überfordern kann, und Actinomycin D unterbricht durch Interkalation in die DNA die Replikation und Transkription, was zu einer Vielzahl von DNA-Läsionen führen kann, die das MMR2-Protein verarbeiten muss, wodurch seine Funktion indirekt gehemmt wird.