MGAT1 Inhibitoren

Gängige MGAT1 Inhibitors sind unter underem Swainsonine CAS 72741-87-8, Castanospermine CAS 79831-76-8, Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2, Deoxymannojirimycin hydrochloride CAS 84444-90-6 und Kifunensine CAS 109944-15-2.

Chemische Hemmstoffe von MGAT1 können die Funktion des Proteins durch verschiedene Mechanismen beeinträchtigen, die auf den Glykosylierungsprozess abzielen. Swainsonin zum Beispiel hemmt die Mannosidase II, die für die Verarbeitung von N-gebundenen Glykoproteinen entscheidend ist. Da die Funktion von MGAT1 von diesen Vorläufern abhängt, führt die Wirkung von Swainsonin zu einer indirekten, aber funktionellen Hemmung von MGAT1. In ähnlicher Weise hemmen Castanospermin und sein Prodrug Celgosivir die α-Glucosidase I, was zu einem Mangel an richtig gefalteten Glykoproteinen führt, die für die MGAT1-Aktivität notwendig sind. Deoxynojirimycin und sein Analogon NB-DNJ hemmen ebenfalls die Glucosidasen I und II, behindern die Verarbeitung von N-Glykanen und beeinträchtigen dadurch die Fähigkeit von MGAT1, auf seine Glykansubstrate einzuwirken. Deoxymannojirimycin und Kifunensin greifen spezifisch die Mannosidase I an, was zur Anhäufung von Glykanen mit hohem Mannosegehalt führt, die nicht ausreichend verarbeitet werden, damit MGAT1 effektiv arbeiten kann.

Darüber hinaus stört Brefeldin A die Struktur des Golgi-Apparats, in dem MGAT1 arbeitet, und hemmt so das Protein, indem es seine operative Umgebung auflöst. Bromoconduritol hemmt die α-Glucosidase I und II, die beim Abbau von Glucoseresten, die für die von MGAT1 benötigten N-Glykane erforderlich sind, eine zentrale Rolle spielen, was indirekt zu einer funktionellen Hemmung von MGAT1 führt. Nojirimycin, ein kompetitiver Inhibitor von Hexosaminidasen, kann den Glykanverarbeitungsweg modifizieren, was zu einer indirekten Hemmung von MGAT1 führt, indem es die Synthese komplexer N-Glykane manipuliert. Darüber hinaus hemmt Miglustat, ein Iminozucker, die Glucosylceramid-Synthase, was die Glykosylierungsmuster verändern und in der Folge die Substratverfügbarkeit für MGAT1 beeinträchtigen kann, was zu dessen indirekter Hemmung führt. Salicylhydroxamsäure hemmt die Biosynthese von Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankern, was den Pool der GPI-verankerten Proteine, die MGAT1 modifizieren könnte, beeinflussen kann und somit einen weiteren Weg zur indirekten Hemmung der MGAT1-Funktion darstellt. Jede dieser Chemikalien unterbricht einen bestimmten Schritt im Glykosylierungsweg oder beeinflusst die Struktur und Verfügbarkeit von Substraten, die für MGAT1 notwendig sind, was zu einer funktionellen Hemmung der enzymatischen Aktivität des Proteins führt.