IL-6Rα-Aktivatoren bilden eine heterogene Gruppe von Chemikalien, die in erster Linie durch die Beeinflussung von vorgelagerten oder assoziierten Signalwegen wirken, die sich letztlich auf IL-6Rα auswirken. Wirkstoffe wie Natriumsalicylat und Dexamethason modulieren Transkriptionsfaktoren wie NF-κB oder den Glukokortikoidrezeptor, von denen bekannt ist, dass sie das Expressionsniveau von IL-6Rα beeinflussen. In ähnlicher Weise wirken Wirkstoffe wie Staurosporin und Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA) über die Proteinkinase C und beeinflussen den JAK/STAT-Signalweg, der für die IL-6Rα-Signalübertragung von entscheidender Bedeutung ist. Diese Chemikalien interagieren nicht direkt mit IL-6Rα, sondern modulieren Wege, die zu dessen Aktivierung oder erhöhter Expression führen.
Eine andere Gruppe von Chemikalien wie der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), Forskolin und LPS wirken, indem sie die Verfügbarkeit von IL-6 manipulieren oder sekundäre Botenstoffe beeinflussen, die an der IL-6Rα-Signalgebung beteiligt sind. So erhöht Forskolin beispielsweise den cAMP-Spiegel, was wiederum STAT3 aktiviert, ein Signalmolekül, das bei IL-6Rα-Aktivität aktiviert wird. EGF kann den IL-6-Spiegel erhöhen, wodurch mehr Ligand zur Bindung von IL-6Rα zur Verfügung steht.
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