HH Inhibitoren

Gängige HH Inhibitors sind unter underem Trichostatin A CAS 58880-19-6, Cyclopamine CAS 4449-51-8, GANT61 CAS 500579-04-4, Vismodegib CAS 879085-55-9 und Jervine CAS 469-59-0.

Chemische Inhibitoren von HH zielen in erster Linie auf den Hedgehog (HH)-Signalweg an verschiedenen Stellen ab, insbesondere auf der Ebene des Smoothened (SMO)-Rezeptors und der nachgeschalteten Effektoren. Trichostatin A, ein Inhibitor der Histon-Deacetylase, kann zu einem Chromatin-Umbau führen, der eine Hochregulierung von Genen bewirkt, die die Aktivität des HH-Proteins unterdrücken. Diese epigenetische Modulation kann zu einer verringerten HH-Signalübertragung führen. Cyclopamin, ein natürlich vorkommendes steroidales Alkaloid, bindet direkt an SMO und hemmt es, was zu einer Blockade der HH-Signalkaskade führt. Diese Unterbrechung kann das HH-Protein daran hindern, seine Wirkung in der Zelle zu entfalten. In ähnlicher Weise wirkt Jervine, ein weiteres steroidales Alkaloid, als Antagonist von SMO und unterbricht die HH-Signalübertragung, was die Aktivität des HH-Proteins verringern kann. Sonidegib, Saridegib, Taladegib und PF-04449913 sind allesamt synthetische Moleküle, die an SMO binden und dadurch die Aktivierung des HH-Signalwegs und die anschließende Funktion des HH-Proteins hemmen.

Zusätzlich zu den SMO-Inhibitoren zielt GANT61 auf die Transkriptionsfaktoren GLI1 und GLI2 ab, die zu den nachgeschalteten Komponenten des HH-Signalwegs gehören. Durch die Hemmung dieser Transkriptionsfaktoren kann GANT61 die Expression von Genen unterdrücken, die durch das HH-Protein aktiviert werden, und so dessen funktionelle Leistung verringern. Vismodegib, ein weiterer SMO-Inhibitor, verhindert selektiv die für die Funktion des HH-Proteins notwendige nachgeschaltete Signalübertragung. SANT-1 und XXI (Robotnikinin) sind ebenfalls SMO-Antagonisten, die an den Rezeptor binden und die HH-Signalübertragung hemmen, was zu einem Rückgang der Aktivität des HH-Proteins führt. Itraconazol ist zwar in erster Linie für seine antimykotischen Eigenschaften bekannt, kann aber auch SMO hemmen und dient somit als Hemmstoff für das HH-Protein, indem es in dessen Signalweg eingreift. Die kollektive Wirkung dieser Chemikalien auf den HH-Signalweg sorgt dafür, dass die Aktivität des HH-Proteins wirksam gehemmt wird.