GPR22 Inhibitoren

Gängige GPR22 Inhibitors sind unter underem Pertussis Toxin (islet-activating protein) CAS 70323-44-3, YM 254890 CAS 568580-02-9, Suramin sodium CAS 129-46-4, Gö 6983 CAS 133053-19-7 und Clozapine CAS 5786-21-0.

GPR22 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR), der, wenn er aktiviert wird, über mehrere Wege Signale aussenden kann, darunter auch solche, die durch Gi/o, Gq und Gs-Proteine vermittelt werden. Die oben aufgeführten Hemmstoffe wurden aufgrund ihrer Fähigkeit identifiziert, bestimmte Aspekte dieser Signalwege zu unterbrechen und dadurch die funktionelle Aktivität von GPR22 zu hemmen. So sind beispielsweise Pertussis-Toxin und GDP-beta-S beide in der Lage, die Interaktion zwischen Gi/o-Proteinen und GPR22 zu hemmen, wobei Pertussis-Toxin eine irreversible Modifikation der G-Proteine bewirkt und GDP-beta-S als GDP-Analogon den für die Aktivierung notwendigen GTP-Austausch verhindert. Andererseits zielen YM-254890 und U73122 auf die Gq-vermittelten Wege ab, indem sie die Funktion der Gq-Proteine bzw. der Phospholipase C hemmen, was zu einer Verringerung der Signalkaskade führt, die eine Kalziummobilisierung beinhaltet, ein Prozess, den GPR22 einleiten kann.

Darüber hinaus wirken Clozapin und Suramin als Antagonisten des GPR22, indem sie die Ligandenbindung verhindern, während ML297 indirekt die von GPR22 gesteuerte zelluläre Erregbarkeit durch die Aktivierung von GIRK-Kanälen moduliert. Cholera-Toxin könnte durch seine Wirkung auf Gs-Proteine zu einer Desensibilisierung des Rezeptors führen und damit die Aktivität von GPR22 dämpfen. Go 6983 und M119K beeinflussen die der GPR22-Aktivierung nachgeschaltete Signalübertragung, wobei Go 6983 die Proteinkinase C hemmt, die an der Phosphorylierung von Zielproteinen nach der GPR22-Aktivierung beteiligt ist, und M119K die Funktionen der Beta-Gamma-Untereinheit des G-Proteins hemmt. BIM-46174 unterbricht die G-Protein-Signalübertragung im weiteren Sinne, indem es die Gα-Gβγ-Reassoziation hemmt, einen für die GPR22-Funktion wesentlichen Schritt. Schließlich verändert Palmitoyl-DL-Carnitin durch die Unterbrechung der Lipid Rafts die für die GPR22-Lokalisierung und -Funktion entscheidenden Membrandomänen und bietet damit eine indirekte Möglichkeit der Hemmung. Jede dieser Verbindungen trägt durch ihre einzigartigen Wechselwirkungen mit dem GPR22 selbst oder mit den damit verbundenen Signalmolekülen zum Portfolio potenzieller GPR22-Inhibitoren bei.