GnT-II Inhibitoren

Gängige GnT-II Inhibitors sind unter underem Swainsonine CAS 72741-87-8, Kifunensine CAS 109944-15-2, Deoxymannojirimycin hydrochloride CAS 84444-90-6, Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2 und Castanospermine CAS 79831-76-8.

Chemische Hemmstoffe von GnT-II zielen auf verschiedene Stufen des Glykosylierungswegs ab, um eine funktionelle Hemmung des Proteins zu erreichen. Swainsonin ist ein solcher Inhibitor, der in das Enzym Alpha-Mannosidase II eingreift, das für die Bildung von komplexen N-Glykanen entscheidend ist. Indem es die Funktion dieses Enzyms behindert, führt Swainsonin zu einer suboptimalen Glykosylierung von Proteinen, einschließlich GnT-II, und schränkt damit dessen Aktivität ein. In ähnlicher Weise wirken Kifunensin und Deoxymannojirimycin als Inhibitoren der Alpha-Mannosidase I, was zu einer Anhäufung von Glykanen mit hohem Mannosegehalt führt. Diese Anhäufung behindert indirekt die Aktivität von GnT-II, indem sie die Reifung von N-Glykanen zu einer Form verhindert, die eine Voraussetzung für die Funktion von GnT-II ist. Deoxynojirimycin und Castanospermin tragen weiter zu dieser Hemmung bei, indem sie auf die Alpha-Glucosidasen I und II bzw. die Glucosidase abzielen, die für die Abtrennung von Glukoseresten von N-gebundenen Glykanen verantwortlich sind. Ihre Hemmung führt zu einer Störung des ordnungsgemäßen Glykanaufbaus, der für die Wirkung von GnT-II wesentlich ist.

Bromoconduritol, Celgosivir, Nojirimycin und 1-Deoxynojirimycin ergänzen das Arsenal der GnT-II-Inhibitoren durch ihre Wirkung auf Beta-Glucosidasen bzw. Alpha-Glucosidasen. Die Hemmung dieser Enzyme führt zu einer fehlerhaften Glykanverarbeitung, die für die korrekte Faltung und Funktion von GnT-II-Substraten unerlässlich ist. Miglustat hemmt GnT-II indirekt, indem es die Zusammensetzung der Glykosphingolipide in den Zellmembranen verändert und dadurch möglicherweise die Membranumgebung und die Aktivität von membranassoziierten Enzymen wie GnT-II beeinflusst. Salbostatin hemmt die Trehalose-6-Phosphat-Phosphatase und führt so zu Veränderungen in den zellulären Zuckerphosphat-Pools, was die Glykosylierungsreaktionen, an denen GnT-II beteiligt ist, beeinflussen kann. Schließlich kann die Hemmung der Beta-Glucosidase durch Isofagomin zu einer unsachgemäßen Verarbeitung von N-Glykanen führen, die ein notwendiger Schritt für die funktionelle Aktivität von GnT-II ist, wodurch ein weiterer Mechanismus geschaffen wird, durch den die Aktivität von GnT-II indirekt gehemmt werden kann.