GNPAT Inhibitoren

Gängige GNPAT Inhibitors sind unter underem Gemfibrozil CAS 25812-30-0, Tamoxifen CAS 10540-29-1, Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5, Cerulenin (synthetic) CAS 17397-89-6 und (+)-Etomoxir sodium salt CAS 828934-41-4.

Chemische Inhibitoren der GNPAT können ihre hemmende Wirkung über verschiedene Mechanismen entfalten, die sich auf den Ätherlipid-Biosyntheseweg auswirken. Peroxisom-Proliferatoren wie Gemfibrozil induzieren die Proliferation von Peroxisomen, was wiederum die peroxisomale β-Oxidation hochreguliert. Dieser Prozess kann die Menge an Fettsäuren verringern, die GNPAT für die Ether-Lipid-Synthese verwenden kann. Tamoxifen, von dem bekannt ist, dass es den Lipidstoffwechsel stört, kann ein Ungleichgewicht in der Lipidsynthese und -speicherung verursachen und dadurch die Verfügbarkeit von Substraten verringern, die für die enzymatische Aktivität von GNPAT entscheidend sind. In ähnlicher Weise stören Phthalate, insbesondere Di-(2-ethylhexyl)phthalat, den Lipidstoffwechsel, was die Verfügbarkeit von Lipidsubstraten, die GNPAT für seine Funktion benötigt, verringern kann.

Triacsin C, ein Inhibitor der langkettigen Acyl-CoA-Synthetase, verringert den für die GNPAT-Aktivität erforderlichen Acyl-CoA-Pool, indem es die Aktivierung von Fettsäuren verhindert. In gleicher Weise begrenzt Cerulenin durch die Hemmung der Fettsäuresynthase die Synthese von Fettsäuren und reduziert so die für die GNPAT-vermittelte Etherlipidsynthese benötigten Vorstufen. Etomoxir, ein Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT1)-Inhibitor, kann zu erhöhten Fettsäure-CoA-Spiegeln führen, die eine Produkthemmung der GNPAT zur Folge haben können. Chlorpromazin und Thioridazin, die beide den Lipidmetabolismus beeinflussen, können die Verfügbarkeit von Substraten für GNPAT verringern und dadurch deren Rolle bei der Synthese von Etherlipiden funktionell hemmen. Triclosan, ein antimikrobielles Mittel, hemmt die Fettsäuresynthese, was zu einer Verringerung der Substratverfügbarkeit für GNPAT führen kann. Statine, einschließlich Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin, hemmen die HMG-CoA-Reduktase und beeinflussen bekanntermaßen die Cholesterin- und Lipidsynthesewege. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch diese Statine kann zu einer komplexen Veränderung der zellulären Lipidprofile führen, wodurch sich der Pool an Lipidsubstraten, die GNPAT benötigt, verringern kann. Diese Verringerung der Substratverfügbarkeit kann die Aktivität von GNPAT bei der Synthese von Etherlipiden funktionell hemmen.