GABAA Rγ2 Aktivatoren

Gängige GABAA Rγ2 Activators sind unter underem Muscimol CAS 2763-96-4, Flumazenil (Ro 15-1788) CAS 78755-81-4, Pregnenolone sulfate sodium salt CAS 1852-38-6, Isoflurane CAS 26675-46-7 und Picrotoxin CAS 124-87-8.

GABAA Rγ2-Aktivatoren umfassen eine Vielzahl chemischer Verbindungen, die direkt oder indirekt die funktionelle Aktivität des GABAA Rγ2-Rezeptors, einer zentralen Komponente des hemmenden Neurotransmissionssystems, erhöhen. Allosterische Modulatoren wie Allopregnanolon und neuroaktive Steroide wie Pregnenolonsulfat binden an bestimmte Stellen des Rezeptors, erhöhen die Empfindlichkeit des GABAA Rγ2-Rezeptors für GABA und führen zu einer verstärkten hemmenden Wirkung. In ähnlicher Weise binden Verbindungen wie Muscimol und Zolpidem direkt an die GABA-Bindungsstelle bzw. die Benzodiazepin-Stelle auf dem Rezeptor, um die Reaktion des Rezeptors auf seinen primären Neurotransmitter GABA zu verstärken. Sie bewirken eine Konformationsänderung des Rezeptors, die zu einer verlängerten Öffnung des Chloridkanals führt, wodurch die Hyperpolarisierung der neuronalen Membran verstärkt wird. Ethanol und Isofluran, die sich zwar in ihrer Struktur unterscheiden, dienen beide als positive allosterische Modulatoren, die den Rezeptor in seinem offenen Zustand stabilisieren und dadurch einen Anstieg der Chlorid-Ionen-Leitfähigkeit erleichtern und die GABAA Rγ2-vermittelte hemmende Signalwirkung verstärken.

Andererseits können Verbindungen wie Flumazenil, obwohl sie normalerweise als Antagonisten charakterisiert werden, in bestimmten Konzentrationen die Wirkung von GABA auf den Rezeptor verstärken, indem sie subtile Konformationsänderungen bewirken. In ähnlicher Weise binden Barbiturate und Benzodiazepine, einschließlich Phenobarbital und Diazepam, an ihre jeweiligen Stellen im Rezeptorkomplex und erhöhen die Dauer und Häufigkeit der Chloridkanalöffnung. Diese Wirkung führt zu einer stärkeren hemmenden Wirkung auf die neuronale Erregbarkeit, die eine direkte Folge der erhöhten GABAA Rγ2-Rezeptoraktivität ist. Schließlich tragen sowohl Taurin, ein endogener Modulator, als auch Picrotoxin durch seine paradoxe Wirkung der Rezeptordesensibilisierung zur Hochregulierung und zum erhöhten Funktionszustand der GABAA-Rγ2-Rezeptoren bei. Zusammengenommen zeigen diese Aktivatoren einen vielschichtigen Ansatz zur Erhöhung der funktionellen Aktivität von GABAA Rγ2, wobei jeder mit dem Rezeptor oder seiner unmittelbaren Signalumgebung interagiert, um eine verstärkte hemmende Reaktion zu gewährleisten, ohne die Expression des Rezeptors zu verändern.