eIF2α Inhibitoren

Gängige eIF2α Inhibitors sind unter underem Salubrinal CAS 405060-95-9, ISRIB, Guanabenz HCl CAS 23113-43-1, Eeyarestatin I CAS 412960-54-4 und GSK 2606414 CAS 1337531-36-8.

Inhibitoren des eukaryotischen Translations-Initiationsfaktors 2 alpha (eIF2α) stellen eine vielfältige Klasse chemischer Verbindungen dar, die eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Proteinsynthese in Zellen spielen. Diese Inhibitoren zielen auf den Phosphorylierungsstatus von eIF2α ab, einer kritischen Komponente der Translationsinitiationsmaschinerie. eIF2α ist ein wichtiger Regulator der Proteinsynthese und fungiert als Schalter, der den Fluss der genetischen Information von Boten-RNA (mRNA) zu Protein steuert. Unter normalen Bedingungen erleichtert eIF2α die Bildung des Translationsinitiationskomplexes und ermöglicht es dem Ribosom, die Proteinsynthese zu starten. Wenn Zellen jedoch verschiedenen Stressfaktoren ausgesetzt sind, wie z. B. Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER), oxidativer Stress oder Virusinfektionen, wird eIF2α an einem bestimmten Serinrest phosphoryliert, was zu einem Translationsstopp als Teil der integrierten Stressreaktion (ISR) führt. Dieses Phosphorylierungsereignis reduziert die Verfügbarkeit von aktivem eIF2α, begrenzt die globale Proteinsynthese und ermöglicht der Zelle, sich an die Stressbedingungen anzupassen.

Die Klasse der eIF2α-Inhibitoren umfasst verschiedene kleine Moleküle und Verbindungen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen. Einige Inhibitoren setzen direkt an den Kinasen an, die für die Phosphorylierung von eIF2α verantwortlich sind, wie PERK (Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase) oder GCN2 (general control nonderepressible 2). Durch die Hemmung dieser Kinasen verhindern diese Verbindungen die eIF2α-Phosphorylierung und stellen die normale Initiierung der Translation wieder her, was der zellulären Reaktion auf Stress wirksam entgegenwirkt. Andere, wie ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor), verstärken die Aktivität von eIF2B, dem Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor, der für die Umwandlung von inaktivem eIF2α in seine aktive Form verantwortlich ist. Diese Steigerung der eIF2B-Aktivität fördert die effiziente Initiierung der Translation selbst in Gegenwart von phosphoryliertem eIF2α. Darüber hinaus wirken Verbindungen wie Guanabenz und Salubrinal durch Modulation der eIF2α-Phosphatase PP1 (Proteinphosphatase 1), die für die Umkehrung der eIF2α-Phosphorylierung verantwortlich ist.