CPN reg Inhibitoren

Gängige CPN reg Inhibitors sind unter underem Alsterpaullone CAS 237430-03-4, Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamycin CAS 11089-65-9, Eeyarestatin I CAS 412960-54-4 und Bortezomib CAS 179324-69-7.

Chemische Inhibitoren von CPN reg können dessen Funktion durch verschiedene Mechanismen stören, die jeweils auf unterschiedliche Aspekte der zellulären Prozesse abzielen, an denen CPN reg beteiligt ist. Alsterpaullon, das auf Cyclin-abhängige Kinasen abzielt, kann CPN reg hemmen, indem es die Regulierung des Zellzyklus und folglich die Anforderungen an die Proteinfaltung, die während der Zellteilung erhöht sind, beeinträchtigt. Tunicamycin hingegen behindert die N-gebundene Glykosylierung, was zu einer Anhäufung von fehlgefalteten Glykoproteinen im endoplasmatischen Retikulum (ER) führt. Diese Anhäufung stellt eine Belastung dar, die CPN reg trotz seiner Chaperoning-Fähigkeiten aufgrund des erhöhten Volumens und der Komplexität der fehlgefalteten Proteine nicht effizient bewältigen kann.

Thapsigargin und Cyclopiazonsäure stören beide die Kalziumhomöostase innerhalb des ER, indem sie die Ca2+-ATPase des sarko-endoplasmatischen Retikulums (SERCA) hemmen. Da die Aktivität von CPN reg empfindlich auf den Kalziumspiegel reagiert, kann die durch diese Chemikalien verursachte Störung seine Fähigkeit beeinträchtigen, bei der ordnungsgemäßen Proteinfaltung mitzuwirken. In ähnlicher Weise verlängern Salubrinal und Guanabenz den Phosphorylierungszustand des eukaryotischen Translationsinitiationsfaktors 2 alpha (eIF2α), was zu einer übertriebenen Stressreaktion in der Zelle führen kann. Die Überlastung durch Stressreaktionen kann die Funktionsfähigkeit von CPN reg überfordern und zu seiner Hemmung führen. Eeyarestatin I unterbricht den ER-assoziierten Abbauweg (ERAD) durch Hemmung der p97-ATPase und der damit verbundenen deubiquitinierenden Enzyme. Da CPN reg mit dem ERAD-Weg für die Verarbeitung fehlgefalteter Proteine assoziiert ist, kann die Hemmung durch Eeyarestatin I zu einem Überschuss an Proteinen führen, die neu gefaltet werden müssen, wodurch die Fähigkeiten von CPN reg belastet werden. Darüber hinaus verhindern Bortezomib und MG-132, beides Proteasominhibitoren, den Abbau ubiquitinierter Proteine, was zu deren Anhäufung in der Zelle führt. Diese Anhäufung von Proteinen, die für den Abbau vorgesehen sind, erhöht den Bedarf an CPN reg zur Unterstützung der Proteinfaltung, was aufgrund der schieren Menge an Proteinen, die Aufmerksamkeit benötigen, zu seiner Hemmung führen kann. Schließlich hemmen Pifithrin-μ und Geldanamycin die molekularen Chaperone HSP70 bzw. HSP90. Da diese Chaperone mit CPN reg zusammenarbeiten, um die Proteinfaltung zu steuern, beeinträchtigt ihre Hemmung indirekt die Fähigkeit von CPN reg, die zelluläre Proteostase aufrechtzuerhalten, indem sie den Pool an fehlgefalteten Proteinen vergrößern, den CPN reg ansonsten zu steuern helfen würde.