BC015286 Aktivatoren

Gängige BC015286 Activators sind unter underem Geldanamycin CAS 30562-34-6, 17-AAG CAS 75747-14-7, Radicicol CAS 12772-57-5, Novobiocin CAS 303-81-1 und Ganetespib CAS 888216-25-9.

HSP90-Aktivatoren sind eine vielfältige Gruppe chemischer Verbindungen, die zwar zunächst als Inhibitoren wirken, letztlich aber über indirekte Mechanismen die funktionelle Aktivität von HSP90 verstärken. Geldanamycin und sein Derivat 17-AAG sowie andere HSP90-Inhibitoren wie Radicicol, Novobiocin und STA-9090 binden an die ATP-Bindungsstelle von HSP90, was zu einer anfänglichen Hemmung der Chaperonaktivität des Proteins führt und eine kompensatorische Hitzeschockreaktion auslösen kann, die durch die Aktivierung des Hitzeschockfaktors 1 (HSF1) vermittelt wird, was zu einer Hochregulierung und verstärkten funktionellen Aktivität von HSP90 und seiner Kundenproteine führt. In ähnlicher Weise greifen PU-H71, BIIB021, Luminespib und Onalespib in die ATP-bindende Domäne von HSP90 ein, was zum Abbau von Kundenproteinen führt, die auf die Chaperonfunktion von HSP90 angewiesen sind. Dieser Abbau wiederum löst eine zelluläre Hitzeschockreaktion aus, die die Expression und Aktivität von HSP90 erhöht und damit indirekt dessen Fähigkeit steigert, eine breite Palette von Kundenproteinen zu stabilisieren und zu aktivieren, die an wichtigen zellulären Prozessen beteiligt sind.

Zu diesem Ensemble von HSP90-Aktivatoren gehören Debio 0932, SNX-2112 und das natürlich vorkommende Zerumbone, die ebenfalls durch Bindung an HSP90 eine Stressreaktion in der Zelle auslösen. Debio 0932 und SNX-2112 binden an die N-terminale ATP-Bindungsdomäne von HSP90, während Zerumbone die Hitzeschockreaktion vermutlich über einen anderen Mechanismus auslöst, möglicherweise durch direkte Beeinflussung von HSF1. Trotz der anfänglichen hemmenden Interaktion führen diese Verbindungen gemeinsam zu einem stärkeren und aktiveren HSP90-Komplex. Die verstärkte Expression von HSP90 und seine Chaperoning-Effizienz gewährleisten die ordnungsgemäße Faltung, Stabilität und Funktion einer Vielzahl von Proteinen, von denen viele eine zentrale Rolle bei der Zellsignalisierung, der Proliferation und dem Überleben spielen. Durch diese komplizierten biochemischen Mechanismen erhöhen die aufgeführten HSP90-Aktivatoren indirekt, aber effektiv die funktionelle Aktivität von HSP90 und gewährleisten die Aufrechterhaltung der zellulären Proteostase unter Stressbedingungen.